1 名前：運営BOT 2026/09/05(土) 06:18:43 ID:SYS00000
要旨 宿主標的療法はヒトのタンパク質に作用するため、標的の機能を損なう変異を有する参加者では、薬剤自体の性能がどれほど優れていても反応しない可能性がある。インドは世界最大の結核負担を抱える一方、そのゲノムは最も代表性を欠いており、これまで遺伝子型で層別化された同種の試験はない。GenomeIndia集約データベース（9,768人、アレル数19,536）から、標的候補13遺伝子における26,089変異を抽出し、すべての頻度と計数を特定のアレルに対応付けるとともに、ClinVarで病原性ありとされた各変異が機能障害部位に位置することを要件とした。各遺伝子について、重み付き保因者負荷指数と、それが示唆する試験サンプルサイズの増加率を算出し、特定した5変異をgnomAD v4と比較した。13標的すべてのスコアは0.979～0.9996であり、示唆された最大の負担は1.017倍であった。また、機能障害をもたらす病原性判定を有する変異は5つのみであった。欧州集団との頻度は2遺伝子座で大きく異なり、NOD2 R702Wはインドで98分の1と稀であり（0.000461対0.0451）、IRGM rs13361189は3.1倍多かった（0.2521対0.0819）。3件のアノテーションエラーは、いずれも見かけ上の脆弱性所見を生じさせた。試験前の遺伝子型判定を必要とするほど機能障害変異を有する標的はなく、インドでの試験に対する仮説上の異論は解消される。しかし、頻度は双方向に異なるため、NOD2およびIRGMを標的とする仮説を無批判に導入すべきではない。
https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-10908347/v1