多遺伝子リスクスコア（PRS）は、遺伝性疾患リスクを層別化する有望な手段として台頭しているが、臨床応用には、あるコホートから導出されたスコアが別の集団へ独立に適用された場合にも識別能を維持することの実証という、重要でありながら満たされないことの多い要件がある。家族性高コレステロール血症（FH）が疑われる患者では、臨床基準を満たすにもかかわらず、相当数で単一遺伝子性の原因が検出されない。これらの患者はLDL-Cに関する多遺伝子負荷を有すると推定されるが、PRSの検証は依然として乏しい。本研究では、ゲノム全体の5,386遺伝子座を対象とする既報の高コレステロール血症PRS（PGS000936）を評価した。Illumina Global Screening Array v3.0で遺伝子型を決定し、約1,100万バリアントを補完したドイツ一般集団のうち、単一遺伝子性変異陰性の高コレステロール血症患者117例と対照者496例を用いてスコアを検証した。外部で導出されたβ係数を使用し、再学習せずにスコアを適用した。PRSは患者群と対照群を明確に識別し（p < 2×10^-16）、平均PRSは患者群で0.97、対照群で0.52であった。十分位解析では、分布上位10％における高コレステロール血症のオッズが7倍に増加した（OR 7.55、95％CI 4.36–13.07、p < 0.0001）。臨床データが得られた患者94例では、PRSが高いほど治療前のLDL-C値が有意に高かった。重要な点として、ドイツの対照コホートにおけるPRS分布は最初の研究の対照コホートと比べて偏位しており、正確なオッズ比の推定とPRS値の適切な解釈には、対象集団に適合した較正が必要であることが示唆された。以上の知見は、既報の高コレステロール血症PRS（PGS000936）が、実臨床下のドイツ人集団においてリスクを効果的に層別化し、遺伝的負荷の高い個人を特定できることを示しており、地域集団に応じて適切に較正すれば臨床的有用性を有することを支持する。
https://doi.org/10.64898/2026.09.01.26361969