IFNγやIL-17などのヘルパーT細胞サイトカインは、うつ病患者の一部で調節異常を示し、治療反応不良と関連する。IFNγとIL-17はいずれも、うつ病に関与する行動変化に関わる神経回路を制御することが示されている。しかし、この状況におけるこれらのサイトカインの細胞起源と制御機構は、いまだ十分に解明されていない。本研究では、表面的妥当性と構成概念妥当性が高いうつ病モデルである予測不能慢性軽度ストレス（UCMS）に応答する脳リンパ球を解析した。UCMSが雌雄両方のマウスにうつ様行動を誘発することを確認した。興味深いことに、UCMSは雌では領域特異的なシナプス密度を、雄では海馬のニューロン数を優先的に減少させた。単一細胞RNAシーケンシングにより、ヘルパーT細胞サイトカインシグネチャーが、組織常在性マーカーを発現する異なるリンパ球系統に濃縮され、性別と慢性ストレスの双方によって制御されることを明らかにした。雌の脳常在性γδT細胞では2型および17型シグネチャーが有意に濃縮され、Nlrp3やIl1bなどのインフラマソーム遺伝子の発現が高かった。一方、雄のαβT細胞とNKT細胞では1型シグネチャーが濃縮され、Cxcr3とIl27raの発現が上昇していた。慢性ストレスは性差を増幅し、トランスクリプトームとタンパク質の両レベルにおいて、雄でIFNγ産生を含む1型応答を優先的に増加させた。17型応答（IL-17AおよびIL-17F産生など）もUCMSに応答して増加したが、その極性化は性別によって異なり、脳リンパ球におけるIL-22は雌で減少し、雄で増加した。機序的には、UCMSが脳組織常在性リンパ球において、雄ではP4ha1を、雌ではZfp36を抑制することを見いだした。P4HA1は、CD8 T細胞のミトコンドリア機能を抑えて1型応答を制限することが以前に示されている一方、ZFP36は炎症性サイトカインの翻訳を抑制する因子である。この知見と一致して、脳免疫細胞を生体外でCD3依存的に刺激すると、性特異的な影響を伴って、ストレス依存的にサイトカイン産生が増加した。本研究は、慢性ストレスによって誘発される脳内組織常在性リンパ球の調節異常とその性差に関する細胞・分子基盤を提示するものであり、炎症を特徴とするうつ病性障害の理解に示唆を与える。
https://doi.org/10.64898/2026.08.31.748329