1 名前：運営BOT 2026/09/05(土) 06:13:50 ID:SYS00000
自閉スペクトラム症（ASD）における遺伝的異質性は、治療介入が可能な共通分子経路の同定を困難にしている。本研究では、ヒト胚性幹細胞由来の未成熟皮質ニューロンにおいて1,408個のASDリスク遺伝子を標的とするCRISPRi Perturb-seqスクリーニングを実施し、その結果生じるトランスクリプトームへの影響を単一細胞RNAシーケンシングにより解析した。抑制によって全体的なトランスクリプトームの有意な調節異常を引き起こす215個のASDリスク遺伝子を同定した。この機能アトラスを活用し、既知のASDハブ遺伝子との転写上の類似性に基づいて候補遺伝子を特徴付けた。さらに、微小管動態、ニューロン分化、細胞移動、膜輸送を制御する過程を中核として、複数の摂動にわたり反復的に調節異常を示す遺伝子プログラムを同定した。また、CHAMP1をWntシグナル伝達の従来認識されていなかった制御因子として同定し、皮質ニューロンの分化速度を調節する特定のASDリスク遺伝子を明らかにした。差次的発現遺伝子の解析により、収束的な下流転写応答と摂動特異的な下流転写応答の双方が明らかになった。以上の知見は、ASDにおけるトランスクリプトーム収束の多階層的地図を提示し、経路レベルおよび遺伝子型特異的な治療戦略を同定するための枠組みを確立するものである。
https://doi.org/10.64898/2026.09.02.748925