ミクログリア機能不全は脳老化の顕著な特徴であり、慢性神経炎症を促進する老化ミクログリア表現型の蓄積と関連する。遺伝毒性ストレスと代謝ストレスはいずれもミクログリア老化への関与が示唆されているが、異なるストレス因子が老化プログラムをどのように形成するかは依然として不明である。本研究では、ヒトミクログリア細胞株HMC3における老化関連表現型に対する慢性的な遺伝毒性ストレスおよび代謝ストレスの影響を検討した。持続的なDNA損傷を誘発するために細胞をドキソルビシンに曝露し、代謝ストレスをモデル化するために慢性的な高グルコース条件下で培養した。両ストレス条件は、細胞および核の肥大、老化関連β-ガラクトシダーゼ活性の上昇、ならびに有意な細胞喪失を伴わない代謝活性の低下など、特徴的な老化形質を誘導した。両条件でp53-p21経路が活性化し、DNA損傷シグナルが持続した一方、代謝ストレスではさらにp16発現とp21の核周縁部への局在が誘導され、老化制御経路の分岐が示唆された。両条件でミトコンドリア変化が認められ、ドキソルビシン誘発ストレスはNRF2-TFAMシグナル伝達の抑制と関連した一方、高グルコース誘発ストレスはKEAP1発現の増加とともにNRF2-TFAMを活性化し、制約された抗酸化応答を示唆した。これに伴い、ミトコンドリアおよび抗酸化ストレス応答が活性化したが、ミトコンドリア量は回復しなかった。さらに、両ストレス因子は強力な炎症活性化を誘導し、遺伝毒性ストレスはケモカインに富む老化関連分泌表現型を促進した一方、代謝ストレスはインターフェロン関連炎症シグネチャーを誘導した。以上の知見は、慢性的な遺伝毒性ストレスと代謝ストレスが、形態変化、ミトコンドリア再構築、持続的な炎症活性化を特徴とする、互いに異なりつつも重複する老化プログラムを駆動することを示した。こうしたストレス特異的応答は、神経変性過程および疾患感受性に異なる形で寄与する可能性がある。
https://doi.org/10.64898/2026.08.31.748228