要旨 視神経萎縮1（OPA1）は、ミトコンドリア内膜に存在する重要なGTPアーゼであり、ミトコンドリア融合の調節、クリステ構造の維持、カルシウム緩衝、細胞の生体エネルギー代謝、ミトコンドリアDNA（mtDNA）の保護、およびアポトーシスの制御を担う。本研究では、家族性拡張型心筋症（DCM）5例および孤発性DCM 10例を対象に全エクソームシーケンシング（WES）を実施し、DCMにおけるOPA1変異の役割を検討した。DCM患者1例から、まれなde novo OPA1変異c.563C>T（p.Pro188Leu）が同定された。この変異は健常対照者100人ならびに1000 Genomes、IndiGenomes、GenomeAsia 100kの各データベースには存在せず、GnomADにおけるマイナーアレル頻度（MAF）も極めて低かった（0.000069）。構造モデリングでは、この変異は極めて有害であると予測され、変異タンパク質に顕著な立体構造の歪みが認められた（RMSD＝3.5オングストローム）。さらに分子ドッキング解析により、変異型OPA1ではミトコンドリアプロテアーゼOMA1からの接近性が増大することが示され、OPA1のタンパク質分解プロセシングの亢進と、それに伴うミトコンドリア断片化の増加が示唆された。安定発現H9C2心筋芽細胞を用いた機能解析では、変異型OPA1発現細胞においてOPA1タンパク質発現量が有意に減少し、広範なミトコンドリア断片化が認められた。変異タンパク質は、ミトコンドリア膜電位、ATP産生量、および酸素消費速度（OCR）を有意に低下させる一方、細胞質カルシウム濃度および活性酸素種（ROS）レベルを上昇させた。さらにqRT-PCR解析では、mtDNAコピー数の減少と、内因性アポトーシス指標であるカスパーゼ3、カスパーゼ9、およびBax/Bcl-2比の発現増加が明らかとなった。以上の知見は、OPA1変異がミトコンドリア動態および細胞の健全性に重大な影響を及ぼすことを示し、DCMの病態形成との有意な関連を示唆する。総合すると、OPA1を介したミトコンドリア機能障害は、DCM管理における潜在的な治療標的となり得る。
https://doi.org/10.64898/2026.08.31.748193