抄録
背景：デジタルツイン、合成対照、予測的エンリッチメント法では、観察された患者の経過とモデルから導出された参照経過とを比較し、個人における利益または害を推論する手法がますます用いられている。この差は、実薬治療下での乖離が、同一手順によってプラセボ下で生じる偽陽性分布を上回るまでは、予後予測残差にすぎない。
方法：改訂ALS機能評価尺度（ALSFRS-R）の縦断記録は、筋萎縮性側索硬化症臨床試験オープンアクセス統合リソース（PRO-ACT）データベースから取得した。主要予測コホートには2,445例の患者と54,007組のランドマーク・予測期間ペアが含まれた。実薬群とプラセボ群について別個の予後予測則を学習し、独立した患者を対象として60日、90日、180日の予測期間で評価した。従来の統合治療効果を、プラセボ則の残差から生成した良好および不良な乖離と比較した。独立したプラセボ患者を事前規定した偽陽性対照とし、同一の適合済み予測則、閾値、分類手順を両群に適用した。未調整残差のばらつきを、状態、以前の傾き、予測期間、治療開始からの相対時間、受診間隔、受診回数、治療後初回受診、追跡構造について調整した後のばらつきと比較した。
結果：患者ごとに均等化したALSFRS-R変化量の実薬群とプラセボ群との差は−0.218点（95％信頼区間：−0.668～0.251）であった。残差に基づく手順では、1点の閾値において実薬群患者の36.8％が良好、32.3％が不良と分類された。同じ手順により、プラセボ群患者の33.5％が良好、32.8％が不良と分類された。実薬群とプラセボ群の差は、良好な乖離では3.3パーセントポイント（95％信頼区間：−4.3～10.6）、不良な乖離では−0.5パーセントポイント（95％信頼区間：−7.4～6.4）であった。観察条件による調整後、標準化二乗誤差比の平均値は0.871（95％ブートストラップ信頼区間：0.700～1.072）、二乗誤差比の中央値は0.992（95％信頼区間：0.784～1.244）であった。独立した実薬群患者においても、プラセボ則による予測は実薬則による予測と少なくとも同程度に正確であった。
結論：予後予測残差は、統合効果がほぼゼロを中心としていたにもかかわらず、実薬群とプラセボ群の双方で、見かけ上の大規模な奏効者集団および有害反応集団を生じさせた。それらの乖離率は、同一手順がプラセボ患者で生じさせた偽陽性分布と一致した。この残差が測定していたのは、検証済みの個別治療効果ではなく、予後予測モデルの誤差であった。デジタルツイン、合成対照、または予測的エンリッチメント法における残差の乖離を個別治療効果として解釈するには、事前にプラセボまたは無治療群を用いた偽陽性の較正が必要である。
https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-10898606/v1