要旨 背景：肺の健康状態が類似する人々が、その後に異なる疾患経過をたどる理由は、慢性閉塞性肺疾患（COPD）および喫煙関連肺疾患の研究における中心的な問いであり続けている。このような差異の解明は、観察データに含まれる情報と、その分析に用いるモデルの双方に依存する。方法：COPDの遺伝疫学研究（COPDGene）から、フェーズ2の臨床データ、30次元の全血遺伝子発現表現、ならびにフェーズ2からフェーズ3までに観察された1秒量（FEV1）の予測値に対する百分率の変化を有する785人を解析した。局所的な軌跡解像度、情報層による増強、10種類の回帰モデル群にわたるモデル到達可能性、および選択的な分子情報取得を評価した。軌跡解像度はR＝1−Dlocal/Drandomと定義し、無作為に構成した参加者近傍と比較した、局所的な将来転帰のばらつきの比例的減少を表した。785人の参加者から307,720通りの固有なペア関係が得られた。これらの関係は近傍の幾何構造を定義するものであり、独立した観測値としては扱わなかった。結果：最も近い30人の参加者からなる近傍（K＝30）を用いた場合、臨床状態による軌跡解像度は0.0743であり、臨床的に類似した参加者間の将来のFEV1変化のばらつきは、無作為近傍を基準とした場合の92.6％にとどまった。患者と対応付けた遺伝子発現情報を加えると、解像度は0.1083に上昇し、絶対増加量は0.0340、相対増加率は45.8％となったが、無作為基準のばらつきの89.2％は残存した。別個にマッチングした対照解析では、解像度は臨床状態のみで0.0721、ガウスノイズ追加後で0.0441、参加者間で遺伝子発現をシャッフルした後で0.0478、患者と対応付けた遺伝子発現情報の追加後で0.1116であった。実際の遺伝子発現情報は、保留分割のうち、それぞれ9/10および10/10でこれらの対照を上回った。10種類のモデル群すべてにおいて集団予測は依然として弱く、保留データにおける決定係数（R²）の中央値は、臨床状態のみで0.0267、遺伝子発現情報の追加後で0.0023であった。遺伝子発現情報によって平均二乗誤差（MSE）が改善したのは、100件のモデル・分割比較のうち35件のみであった。分子測定前に利用可能な情報を用いて参加者を選択すると、参加者の30％を測定することで推定される条件付き分子情報価値の63.3％を、40％を測定することで86.0％を回収できた。既報の臨床表現および臨床・トランスクリプトーム統合表現によるK＝30での解像度は、それぞれ0.0723および0.0708であった。結論：観察された臨床状態からその後の肺機能変化を識別する能力が低いという問題は、モデルを高度化しても克服できなかった。患者と対応付けた分子情報は、集団予測を改善しなかったにもかかわらず、小さいながらも再現可能な追加的差異を識別した。情報内容とモデルの抽出能力は、科学的な識別可能性を制約する別個の要因である。詳細に特性評価されたコホートを用いることで、どのような追加情報が重要であるか、また誰についてその情報を取得することが最も有益であるかの双方を決定できる。
https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-10898573/v1