RIG-I様受容体（RLR）であるRIG-IおよびMDA5によるウイルスRNAの検出は、MAVS依存性シグナロソームの形成を誘導する。このシグナロソームは、TBK1–IRF3軸およびIKKβ–NF-κB軸をJNK・p38 MAPKモジュールとともに活性化し、I型・III型インターフェロン（IFN）および炎症性サイトカインの産生を促進する。この経路の無制御な活性は免疫病理の主要因であるため、宿主がコードする負の制御因子が不可欠であるが、その全容はいまだ十分に解明されていない。本研究では、従来FGFおよびToll様受容体シグナル伝達の拮抗因子として特徴付けられてきたIL-17受容体ファミリーのオーファン受容体、インターロイキン17受容体D（IL-17RD、別名SEF）を、RLR駆動性抗ウイルス自然免疫の負の制御因子として同定した。CRISPRで改変したヒト気道上皮由来肺癌A549細胞株と、shRNAによりIL-17RDを枯渇させた同細胞株を用い、IL-17RDの欠失がpoly I:Cのトランスフェクション、ならびに脳心筋炎ウイルス（EMCV）またはセンダイウイルス（SeV）の感染に応答したTBK1およびIRF3のリン酸化を増強・持続させることを示した。同様に、IKKβ–IκBαモジュールならびにTAK1–JNK1/2およびp38 MAPK分岐も増強された。その結果、IRF3およびp65の核内蓄積が増加し、IFNB1、IFNL1-3、CCL5、IL6、NFKBIAの各転写産物の誘導と、分泌型IFN-βおよびIL-6の産生が著しく上昇した。ACE2発現A549細胞におけるIL-17RDのサイレンシングも、SARS-CoV-2感染後の抗ウイルス・炎症性転写プログラムの抑制を解除した。エピスタシス実験により、IL-17RDはRLRセンサーの下流にあるMAVSの段階で作用することが示された。機構的には、IL-17RDはMAVSシグナロソームが存在する膜足場である小胞体－ゴルジ体中間区画（ERGIC）に局在し、RIG-I、MDA5、MAVS、TBK1、IRF3と会合した。IL-17RD枯渇細胞における再発現は、RLRエフェクターおよびTRAFタンパク質を低分子量シグナロソーム画分間で再分布させ、670 kDaのMAVSシグナロソーム複合体へ動員されるIRF3量を減少させた。IL-17RD欠損細胞の相補実験からは、細胞内TIRサブドメインがこの拮抗活性を付与するのに十分であることも示された。最後に、Il17rd欠損マウスの脾臓トランスクリプトームでは抗ウイルス応答シグネチャーが濃縮されており、中等量のSARS-CoV-2を経鼻感染させると、野生型同腹仔と比べて肺サイトカイン応答が過剰となり、肺の炎症および線維化が有意に増悪した。以上のデータは、IL-17RDがウイルス誘発性免疫病理を制限するRLR–MAVS軸の真正な抑制因子であることを確立し、SEFIR/TIRサブドメインがこの活性を担うモジュールであることを明らかにする。
https://doi.org/10.64898/2026.09.01.747870