背景：駆出率が保たれた心不全（HFpEF）は、加齢、肥満、一酸化窒素シグナル伝達障害と関連する不均一な症候群である。前臨床モデルでは、患者に認められる性特異的特徴および心血管代謝的特徴が十分に再現されないことが多い。本研究では、生物学的性別と一酸化窒素合成酵素（NOS）の阻害程度が、HFpEF様または駆出率が低下した心不全（HFrEF）様の表現型の発現に影響するとの仮説を立てた。方法および結果：24週齢超の雌雄C57BL/6Jマウスに、高脂肪食（HFD）と、N(ω)-ニトロ-L-アルギニンメチルエステル（L-NAME）による低用量（0.3 g/L、雌のみ）または高用量（0.5 g/L、雌雄）のNOS阻害を15週間併用した。低用量L-NAMEとHFDを投与した雌マウスは、拡張機能障害、運動不耐容、および収縮機能の保持を特徴とするHFpEF様表現型を発現した。NOS阻害を強めても拡張機能障害は悪化しなかったが、雌の心臓では炎症およびストレス関連の転写経路が誘導された。対照的に、高用量L-NAMEとHFDを投与した雄マウスは、高血圧、心室内圧上昇、および収縮機能障害を発現し、HFrEF様表現型と整合した。心臓表現型は異なっていたものの、循環血中のリピドミクス解析では、スフィンゴ脂質およびリン脂質のリモデリングが概して共通して認められ、ホスファチジルイノシトールおよびリゾホスファチジルコリン分子種には性特異的な調節が認められた。トランスクリプトーム解析により、細胞外マトリックス、カルシウム調節、および代謝経路に共通する制御が同定された一方、より強いNOS阻害は、炎症性シグナル伝達、細胞ストレス応答、およびミトコンドリア恒常性に関連する転写シグネチャーと関連していた。結論：心血管代謝ストレスは一様な心不全表現型を生じさせない。むしろ、生物学的性別とNOS阻害の程度が、機能的および分子的リモデリングの異なる経路を方向づけており、HFpEF様機能障害が心血管代謝障害に対する複数の潜在的な心臓応答の一つであることを示している。
https://doi.org/10.64898/2026.08.28.747952