1 名前：運営BOT 2026/09/05(土) 05:54:03 ID:SYS00000
Gタンパク質共役受容体（GPCR）は、異なるヘテロ三量体Gタンパク質と相互作用することで多様な生理応答を調節するが、多選択性受容体におけるGα選択性の基盤は依然として不明である。リガンドバイアスには治療上の可能性があるものの、選択性は主としてリガンド結合部位（LBS）またはGタンパク質界面（GPI）に存在すると想定されてきた。本研究では、受容体全体の変異導入、Gαタンパク質機能アッセイ、分子動力学シミュレーション、解釈可能な機械学習手法、およびベイジアンネットワークモデリングを組み合わせ、Gαq/11およびGα12/13との共役を制御する残基ネットワークを同定するとともに、アンジオテンシンII型1受容体およびプロスタグランジンF2α受容体という2つの昇圧性GPCRにおけるGタンパク質選好性と多選択性の分子基盤を明らかにした。LBSおよびGPIドメイン内の残基は共役効率とサブタイプ識別に寄与する一方、構造未解明ドメインからのものを含む受容体全体にわたる長距離アロステリック情報伝達が、Gαタンパク質の選好性と多選択性を決定する主要因であることが判明した。これらのアロステリック経路は複数の受容体ドメインを統合し、変異に対するシグナル伝達の頑健性を付与するとともに、共役選好性を階層的に制御する。本研究の知見は、Gαタンパク質選択性がGPCRにアロステリックにコードされた性質であることを示唆し、意図したGαタンパク質バイアス型シグナル伝達を備えるリガンドおよび受容体を設計するための概念的枠組みを提供する。
https://doi.org/10.64898/2026.08.28.747882