睡眠障害は、エピジェネティック制御因子EHMT1の希少変異によって生じる神経発達障害、クレーフストラ症候群（KLEFS1）において一般的に認められるものの、依然として十分に特徴づけられていない。こうした睡眠障害の特徴と原因に関する理解の不足は、治療法開発の大きな障壁となっている。本研究では、種横断的解析により、KLEFS1患者の70％が、夜間の頻繁な覚醒による睡眠の断片化を特徴とする重度の睡眠維持不眠を経験していることを明らかにした。さらに、EHMT1遺伝子座における一般的な遺伝的変異は、一般集団における短時間睡眠および不眠症状と関連していた。EHMT1のオルソログであるG9aのショウジョウバエ変異体は、睡眠時間の減少と断片化を示し、これらの表現型を再現した。成虫期の睡眠の完全性を確保するには、インスリン産生細胞（IPC）および脂肪体、特に後者では発生期にG9aが必要であることを示した。非標的メタボロミクスにより、G9a変異体では広範な代謝調節異常が認められ、とりわけメチオニン代謝が影響を受けていることが明らかになった。変異体ではメチオニンが減少し、メチオニンスルホキシド（Met-SO）が増加しており、活性酸素種（ROS）の増加が示唆された。酸化還元センサーにより、幼生脳ではH2O2依存的な酸化が増加し、発生期のIPCではグルタチオン酸化還元電位が上昇するが、成虫期には上昇しないことが明らかになった。Met-SOをメチオニンへ還元する酵素MsrAをIPC特異的にノックダウンすると、睡眠の断片化が再現された。発生期の抗酸化処置は成虫期の睡眠統合を完全に回復させたが、急性の抗酸化処置では回復しなかった。この結果は、G9aが幼少期のROS恒常性を介して睡眠を保護することを示している。最後に、ヒトの睡眠制限療法に基づくショウジョウバエの睡眠制限パラダイムが、発生上の欠陥を克服し、成虫期の睡眠の連続性を回復させ得ることを示した。本研究の知見は、睡眠調節におけるEHMT1/G9aの進化的に保存された役割を確立するとともに、KLEFS1の睡眠障害を理解し治療するための機序的枠組みを提示する。
https://doi.org/10.64898/2026.08.28.747754