背景 表現型年齢に基づく表現型年齢加速（PhenoAgeAccel）とMetaboHealthは、生物学的老化および代謝健康を表す複合曝露指標であり、認知症関連アウトカムとの関連が報告されている。これらの関連が因果的なものであり、複合曝露、その構成バイオマーカー、またはその両方を反映しているのかは明らかでない。方法 本研究には、英国白人の遺伝的祖先を持つUK Biobank参加者を含めた。MetaboHealthは核磁気共鳴（NMR）メタボロミクスから、PhenoAgeAccelは臨床バイオマーカーおよび暦年齢から算出した。MetaboHealth（n=272,568）およびPhenoAgeAccel（n=274,077）についてゲノムワイド関連解析（GWAS）を実施した。独立したゲノムワイド有意変異を遺伝的操作変数として用い、FinnGenの全原因認知症要約統計量を使用した2標本メンデルランダム化（MR）を行った。主要なMR手法には逆分散加重法を用いた。因果ネットワーク解析により、構成バイオマーカーと認知症との関係を推定した。結果 GWASにより、MetaboHealthでは126個、PhenoAgeAccelでは141個の独立したゲノムワイド有意変異が同定され、このうちそれぞれ109個と141個を遺伝的操作変数として採用した。MRでは、遺伝的に予測されたMetaboHealth（1単位当たり：OR 0.83、95% CI 0.49–1.42、p=0.51）またはPhenoAgeAccel（1年当たり：OR 0.99、95% CI 0.95–1.02、p=0.44）が全原因認知症に及ぼす因果効果を示す証拠は得られなかった。感度分析および頑健なMR手法でも一貫した結果が得られた。構成バイオマーカーを統合したネットワークでは、リンパ球比率の低下およびNMR由来グルコース値の上昇が認知症と直接的な関係を示した。解釈 MRでは、いずれの複合曝露についても認知症に因果的影響を及ぼす証拠は得られなかった。ネットワーク解析ではリンパ球比率とNMR由来グルコースが優先的な指標として示され、複合曝露をその構成バイオマーカーと併せて検討することの妥当性が支持された。資金提供 NIHR、UKRI、MRC、英国認知症研究所、Innovate UK、および欧州連合。資金提供の詳細は謝辞に記載されている。
https://doi.org/10.64898/2026.09.01.26360731