扁平上皮癌（SCC）は、特に再発例または転移例において、依然として治療が困難である。EGFRシグナル伝達はSCCの病態形成を駆動する因子として広く確立されているが、その活性を制御する機構は完全には解明されていない。GPIアンカー型糖タンパク質であり、SCCでしばしば過剰発現するCD109はEGFRシグナル伝達への関与が示唆されているものの、その機構は十分に明らかでない。本研究では、TCGA PanCancer Atlasにおいて頭頸部SCC（HNSCC）のCD109発現が上昇しており、無病生存期間の短縮と有意に相関することを示した。トランスクリプトーム（TCGA PanCancer Atlas）とプロテオーム（LinkedOmics）の統合解析により、CD109、EGFR、SMURF2の間に強い正の相関が認められた。これらの知見は、HNSCC患者試料の免疫組織化学によってさらに検証された。機序的には、CD109の過剰発現はEGFRの分解を阻害し、分解関連型のEGFR pY1045リン酸化を抑制するとともに、シグナル伝達関連型のpY1068リン酸化を増強し、その結果としてSTAT3、AKT、ERKシグナル伝達を亢進させた。本研究では、SMURF2がこれらの作用を媒介し、CD109がEGFR-SMURF2複合体の形成を促進することを明らかにした。SCC細胞におけるSMURF2の機能獲得および機能喪失実験から、SMURF2はEGFRとユビキチンリガーゼc-Cblとの相互作用を低減することでEGFRを安定化し、CD109依存的にEGFRの代謝回転を制限することが示された。機能的には、CD109-SMURF2-EGFR軸はSCC細胞におけるEGF誘導性の幹細胞性、浸潤、増殖を促進した。以上の知見は、CD109がEGFRをc-Cbl依存的分解からSMURF2依存的安定化へと振り向けることでEGFRの運命を制御し、発癌性シグナル伝達を持続させる分子スイッチであることを示す。この従来認識されていなかった制御経路は、EGFR駆動性SCCに対する標的介入の可能性を有する脆弱性として、CD109-SMURF2軸を提示する。
https://doi.org/10.64898/2026.09.02.748398