ヌクレオチド結合・オリゴマー化ドメイン様受容体（NLR）は、多様な生命ドメインにわたって自然免疫を制御する、保存された分子スイッチである。NLRは免疫における役割で最もよく知られているが、細菌のNLR関連タンパク質は非免疫過程も制御する。ストレプトマイセス属では、包括的転写制御因子AfsRがNLR型構造を用いて抗生物質生産を制御する。本研究では、AfsRのヌクレオチド結合・オリゴマー化ドメイン内に保存されたヒスチジン–アスパラギン酸モチーフを同定し、これが普遍的なNLR活性化スイッチとして機能することを示す。このモチーフに部位特異的変異を導入すると、AfsRは本来の上流シグナルから切り離され、恒常的かつ自己活性化した「オン」状態に固定される。トランスクリプトミクス、ChIP-seq、ならびにin vitro DNA結合アッセイを統合することで、自己活性化がプロモーター親和性の向上を通じてAfsRの制御範囲を拡大し、既知の標的afsSを直接制御するとともに、wblHをAfsRレギュロンの新たな構成因子として同定することを示す。さらに、ノンターゲットメタボロミクスにより、自己活性化型AfsRが特殊代謝の全体的な再プログラム化を促し、Streptomyces coelicolorおよびStreptomyces peucetiusにおいて既知の抗生物質の生産を増加させ、休眠状態の生合成遺伝子クラスターを活性化することを示す。加えて、系統ゲノム解析により、放線菌が生合成遺伝子クラスターの制御における役割が未解明の複数のAfsR様制御因子をコードすることが明らかとなった。これは、天然物探索の拡大に活用し得る、未開拓の制御多様性が大量に存在することを示唆する。以上の成果は、NLRの機能的多様性に関する基礎的知見をもたらすとともに、未利用の微生物化学多様性を引き出すために、これらの制御因子を合理的に改変する枠組みを提供する。
https://doi.org/10.64898/2026.09.02.748808