パーキンソン病（PD）は、相互に連結した複数の細胞過程の破綻によって発症するが、これらの過程に対する遺伝的寄与は祖先集団によって異なる可能性がある。本研究では、インド若年発症パーキンソン病遺伝学プロジェクト（GOPI YOPD）を通じて登録されたインドの多施設コホートを対象に、病原性または病原性の可能性が高い（P/LP）バリアント、および意義不明バリアント（VUS）を有する遺伝子間の機能的収束を検討した。コホートには668名（男性463名、69.3％）が含まれ、運動症状発症時の平均年齢は39.4±8.8歳であった。既報の全エクソームまたは全ゲノムシーケンシングで同定されたP/LPバリアントとVUSは、別個のエビデンス区分として扱った。P/LP関連遺伝子セットは11個の固有遺伝子、VUS関連遺伝子セットは40個の固有遺伝子から構成された。個別のSTRING機能エンリッチメント解析により、Gene Ontologyの生物学的過程、分子機能、細胞構成要素の各用語、KEGGパスウェイ、WikiPathways、およびSTRING局所ネットワーククラスターを評価した。Benjamini–Hochberg法による偽発見率が0.05未満となった用語を、相互排他的ではない8つのオントロジー／パスウェイ区分に整理した。続いて、遺伝子とパスウェイの対応関係を各参加者に投影し、パスウェイの出現状況を推定するとともに臨床的関連を検討した。報告対象となるP/LPバリアントまたはVUSが少なくとも1つ、668名中336名（50.3％）で同定された。このうち35名はP/LPバリアントのみ、282名はVUSのみを有し、19名はP/LPバリアントに加えて、1個以上の別遺伝子にVUSを有していた。最も多く認められた区分は、ミトコンドリア構築（336名中247名、73.5％）、オートファジー関連過程（228名、67.9％）、およびシナプス小胞輸送の調節（201名、59.8％）であった。P/LP関連遺伝子ではPRKNが最も多く、P/LP保有者54名中29名に認められ、次いでPLA2G6、PINK1の順であった。リソソーム輸送はVUS関連遺伝子のみに認められ、特にGBA1、VPS13C、LRRK2が関与していた。P/LP保有者において、別遺伝子に存在する追加のVUSは、発症年齢（P＝0.81）および家族歴（52.6％対31.4％、P＝0.15）との関連を示さなかった。多重検定補正後に有意性を維持したパスウェイと表現型の関連はなかった。このインド人コホートにおける遺伝的所見は、相互に連結したミトコンドリア・オートファジー・リソソーム・小胞ネットワークに収束し、P/LP関連遺伝子セットとVUS関連遺伝子セットはそれぞれ異なる寄与を示した。本研究は、パスウェイ単位で解析した南アジア人の遺伝的プロファイルを初めて提示するとともに、集団間比較研究のための枠組みを提供する。
https://doi.org/10.64898/2026.08.31.26361762