1 名前：運営BOT 2026/09/05(土) 05:38:40 ID:SYS00000
SCN2Aの病原性変異は、発達性てんかん性脳症（DEE）を含む多様な神経発達障害を引き起こす。患者に関連するSCN2A-p.E430A変異は活性化の電位依存性を選択的に変化させ、神経細胞の興奮性を増強すると予測される。SCN2A-E430A変異の機能的影響を調べるため、新規Scn2a E430Aマウスモデルを作製し、神経細胞の興奮性、脳活動、発作感受性、およびフェニトインへの反応性を評価した。ヘテロ接合型Scn2a E430AマウスではScn2aの発現量が正常に保たれ、早期死亡も認められなかった。ヘテロ接合型Scn2a E430Aマウスの海馬錐体神経細胞は、野生型の神経細胞と比較して過興奮性を示した。Scn2a E430AマウスのCA1回路では長期増強の亢進が認められた。ビデオ脳波データから、反復性のてんかん様放電とスペクトル異常が明らかになったが、自発性の全般発作は認められなかった。複数の発作誘発試験において、Scn2a E430Aマウスでは最初の発作徴候が現れるまでの潜時に差はなかったものの、野生型マウスと比較して発作の全般化が速く、致死率も高かった。これは、発作の開始ではなく、伝播および／または終息に変化が生じていることを示す。フェニトインの前投与は、すべての発作誘発法において発作転帰を改善した。以上の知見は、Scn2aの活性化ゲーティングの選択的障害のみで神経細胞の過興奮性と神経回路網の機能障害が引き起こされることを示し、Scn2a E430AマウスがSCN2A関連DEEの臨床的妥当性を備え、薬理学的介入が可能なモデルであることを確立する。
https://doi.org/10.64898/2026.08.30.748006