背景と目的：研究環境における脳組織のディープシーケンシングにより、モザイク変異が大脳皮質形成異常（MCD）およびてんかんの主要な原因であることが確立されている。しかし、臨床環境での遺伝学的検査は、主として臨床的に採取可能な検体を用いて生殖細胞系列変異を検出するものである。本研究では、この患者集団における病原性モザイク変異の同定を目的として、臨床環境で実施するディープシーケンシングの診断率と臨床的有用性を明らかにすることを目指した。方法：2017年9月から2026年2月までにボストン小児病院で臨床的ディープシーケンシングを受けた、てんかんを伴う、または伴わないMCD患者を対象に後ろ向きコホート解析を行った。人口統計学的情報、臨床情報、および遺伝学的検査データを診療記録から抽出した。全身性所見のない患者では脳組織を病変組織検体に分類した。全身性所見のある患者では、脳組織または関連する脳外組織を病変組織に分類した。主要評価項目は、病変組織検体と非病変組織検体を用いて実施した臨床的ディープシーケンシングの診断率とした。副次評価項目は、遺伝学的診断の臨床的有用性とした。結果：コホートにはMCD患者37例が含まれ、女性19例（51％）、男性18例（49％）であった。このうち35例（95％）がてんかんを有し、そのうち25例ではてんかん手術により脳組織検体が得られていた。また、8例（22％）に全身性所見を認めた。大多数の35例（95％）でMRI上の異形成表現型が認められ、病理学的所見が得られた27例中12例（44％）は限局性皮質異形成I型またはII型であった。臨床的ディープシーケンシングを病変組織検体で実施した場合の診断率は53％（32例中17例、モザイク変異16例、生殖細胞系列変異1例）であったのに対し、非病変組織検体を用いた場合は0％（6例中0例）であった（p＝0.016）。診断例のうち13例（76％）では脳組織を用いて検査が実施され、そのうち1例には全身性所見があった。4例（24％）では脳外組織を用いて検査が実施され、内訳は頬粘膜組織3例、十二指腸組織1例であり、全例に全身性所見があった。1例を除くすべての診断がmTOR経路に関連していた。すべての診断に臨床的有用性が認められた。考察：病変組織検体を用いた臨床的ディープシーケンシングは、MCD、特に異形成表現型とてんかんを有する患者において、高い診断率と臨床的有用性を示す。本研究の知見は、この患者集団に対する臨床的ディープシーケンシングの導入を支持するものであり、遺伝学的診断が新たな精密治療に影響を及ぼすことを踏まえると、特に重要である。
https://doi.org/10.64898/2026.09.01.26361943