背景：脳の老化および加齢に伴う病理学的変化の基礎となる機序を理解することは、脳健康研究を進展させるうえで不可欠である。われわれの研究グループは以前、正常な老化に関与する主要な生物学的過程を統合し、そこからアルツハイマー病（AD）関連の変化が自然に生じ得る健康な脳の機序的数理モデルを開発した（Chamberland et al., 2024）。目的：感度の評価、パラメータの較正、および独立集団における一般化可能性の評価を通じて、この脳モデルの特性を明らかにし、妥当性を検証すること。方法：本モデルは、アミロイドβ（Aβ）、タウ病理、神経炎症、神経細胞死など、脳老化に関連する主要な生物学的過程の推移を表現する。最も影響力の大きい30個のパラメータを特定した後、AD Neuroimaging Initiative（ADNI）データベースの認知機能正常（CN）参加者（n＝211）を用い、Aβプラーク、タウ凝集体、神経細胞密度の3つの評価項目から構成される損失関数を最小化することでモデルを較正した。次いで、較正済みモデルをUK Biobankの正常対照コホート（44～82歳、n＝35,899）に適用した。性別およびAPOEの影響は層別シミュレーションによって評価した。結果：パラメータの較正により、Aβおよびタウの予測誤差が有意に減少した。神経細胞密度の予測は、UK Biobankコホートにおいて高い一致を示した。分散分解により、APOEの状態がAβの変動に大きく寄与することが明らかとなった。結論：妥当性が検証された本脳健康モデルは、機序的経路と集団データを結び付け、独立コホートにおける神経細胞密度のパターンを再現する。本知見は、脳老化を研究し、アルツハイマー病関連の病理学的変化が加齢に伴ってどのように生じ得るかを検討するための枠組みとして、本モデルが有用であることを支持する。
https://doi.org/10.64898/2026.09.01.26361929