外傷性脳損傷を負った軍務従事者は、そのような損傷のない者と比べてアルツハイマー病または関連認知症のリスクが約2～4倍高く、そのリスクは損傷の重症度に伴って増加する。アミロイド／タウ／神経変性バイオマーカー枠組みは、アミロイド、タウ、神経変性を独立した軸として扱うが、アミロイド陽性者に認知機能低下が生じるには反応性アストログリオーシス（グリア線維性酸性タンパク質［GFAP］を指標とする）の上昇が必要であることを示す証拠があるにもかかわらず、アストログリア損傷を含んでいない。総GFAP免疫測定法では、完全長タンパク質とカルパインおよびカスパーゼによって切断された複数のプロテオフォームが一括して測定されるため、生物学的シグナルが不明瞭になる。本研究では、退役軍人における外傷性脳損傷―軽度認知障害―アルツハイマー病の全連続体を対象に、血漿から脳脊髄液へと至る二段階バイオマーカー手法を用い、カルパイン切断GFAPネオエピトープであるグリア線維性酸性タンパク質ネオエピトープ（neoGFAP™）を総GFAPと比較した。リン酸化タウ217とアミロイドβ42を組み合わせた血漿トリアージゲートを367人の重複しない被験者に適用し、57人の被験者（対照、慢性爆風性外傷性脳損傷、軽度認知障害、アルツハイマー病）からなる脳脊髄液ベンチマーキングコホートでは、neoGFAPと総GFAPを直接比較測定した。ベンチマーキングコホート全体において、軽度認知障害およびアルツハイマー病と非アルツハイマー病被験者を識別する受信者動作特性曲線下面積は、neoGFAPで0.81、総GFAPで0.73であり、neoGFAPは優位な傾向を示したものの、名目上の有意水準には達しなかった。ゲート陽性かつアミロイド陽性が確定した23人のサブセットでは、McNemarの正確検定によりneoGFAPの優位性が有意となった（判定が一致しなかった6人はいずれもneoGFAPを支持し、逆の例はなかった）。各診断群間の比較において、neoGFAPはアルツハイマー病対対照群で総GFAPを上回り、退役軍人にとって重要なことに、軽度認知障害対認知障害のない慢性爆風曝露退役軍人でも総GFAPを上回った。慢性爆風損傷では、neoGFAPは対照群に比べて逆説的に減少しており、凝集したプロテオフォーム断片の組織内隔離と整合した。非バイアス・プロテオーム解析により、アストロサイト、神経細胞、ミトコンドリア、ミクログリアの各区画にわたる協調的な上昇が確認された。探索的な被験者単位の再分類では、血漿のみを用いた場合の精度71.1％から、脳脊髄液マーカーと年齢を追加した場合の79.5％へと向上した。同一コホートを用いたProQuantum™による再現試験（n＝57）では、軽度認知障害およびアルツハイマー病と非アルツハイマー病を識別するうえで、脳脊髄液neoGFAPは総GFAPに対する優位性を維持した（受信者動作特性曲線下面積0.76対0.72、プラットフォーム間Spearmanのρ＝0.84）。一方、血漿neoGFAPの受信者動作特性曲線下面積は0.90に達し、リン酸化タウ217（0.92）に匹敵し、アミロイドβ42/40（0.84）を上回った。この小規模標本において、neoGFAP™は連続体全体にわたり、プロテオフォームを識別可能な、より優れた診断・予後バイオマーカーであり、高リスク集団におけるアミロイド／タウ／神経変性バイオマーカー枠組みにアストログリア・プロテオフォーム軸を追加することを支持する。
https://doi.org/10.64898/2026.09.01.26361845