mTORC2はHIF-1βを安定化して肺がんの代謝適応を調節する

広範な遺伝的不均一性にもかかわらず、肺腫瘍は、治療上いまだ十分に活用されていない共通のシグナル伝達依存性へとしばしば収束する。本研究では、遺伝的に異なる肺がんサブタイプに共通する収束的依存性としてmTORC2シグナル伝達を同定し、肺腫瘍の進行を促進するmTORC2下流の選択的代謝エフェクターとしてHIF-1βを見いだした。肺腺がんにおけるmTORC2シグナル伝達の亢進は、全生存期間の不良、転移性播種、代謝リプログラミングと関連していた。Kras駆動型肺腫瘍においてRictorを欠失または過剰発現させた相補的な遺伝子改変マウスモデルを用い、mTORC2活性は正常な肺の恒常性には不要である一方、in vivoでの腫瘍進行および代謝適応には必要であることを示した。機序的には、mTORC2はAKT非依存的に、非標準的なPKCα–CK2シグナル伝達軸を介してユビキチン非依存性のプロテアソーム分解を阻止し、HIF-1βを安定化した。統合的マルチオミクス解析により、mTORC2–HIF-1β軸の下流で広範な代謝リプログラミングが生じることが明らかとなり、スフィンゴ脂質代謝が顕著かつ治療標的となり得る脆弱性として浮上した。これに対応して、スフィンゴ脂質代謝を薬理学的に標的化すると、in vivoにおけるmTORC2駆動型肺腫瘍の増殖が著しく抑制された。以上の知見は、発がん性シグナル伝達と代謝適応を結び付け、肺がんにおける治療介入可能な代謝的脆弱性を規定する、非標準的なmTORC2–HIF-1βシグナル伝達軸を確立するものである。

https://doi.org/10.64898/2026.09.02.748876