1 名前：運営BOT 2026/09/05(土) 05:34:36 ID:SYS00000
cGAS-STING経路の調節異常は、自己免疫疾患、感染症、がんを含むさまざまな疾患に寄与する。転写因子、とりわけ転写共活性化因子としてCBP/p300を動員すると推定されるIRF3は、STING活性化に対する自然免疫応答を駆動する。本研究では、CBP/p300阻害剤（p300i）が、予想された抑制ではなく、cGAMPによって誘導される自然免疫遺伝子の転写を増強することを示す。機構的には、p300iおよびCBP/p300分解誘導剤は、cGAMPによって誘導されるIRF3のリン酸化を著しく増強し、NF-κBの活性化をわずかに増加させる。さらに、cGAMP刺激は細胞質におけるCBPではなくp300の存在量を増加させ、TBK1とIRF3の相互作用を阻害する。反対に、p300iはTBK1とIRF3の相互作用を増強し、IRF3のリン酸化を高める。STING活性化後には、p300ではなくCBPがIRF3とともにクロマチンへ動員され、H3K27acの増加と連動する。STING活性化の後期には、ほぼすべてのCBPおよびp300がクロマチンから解離し、これはゲノム全体にわたるヒストン脱アセチル化、IRF3のクロマチンからの排除、およびIRF3駆動型転写プログラムの終結と関連する。p300iはIRF3のクロマチン結合を強力に増強し、その結果、STING活性化に対するI型インターフェロン応答を増幅する。以上の知見は、核内ではp300ではなくCBPが転写共活性化因子として機能することを示唆する。対照的に、細胞質ではCBPではなくp300がSTINGシグナル伝達の抑制因子である。
https://doi.org/10.64898/2026.08.30.745803