背景：難治性セリアック病1型（RCD1）には疾患を特徴づける分子マーカーがなく、腸管傷害を持続させる免疫機構および上皮機構も十分に解明されていない。目的：RCD1を活動性セリアック病（ACD）から区別するクローン性免疫状態および上皮状態を明らかにし、十二指腸粘膜におけるそれらの空間的構成を特定する。デザイン：健常対照（n＝6）、ACD（n＝7）、RCD1（n＝9）、RCD2（n＝2）から採取した十二指腸の免疫区画および上皮区画について、単一細胞RNAシーケンシング、CITE-seq表面プロテオミクス、ペアT細胞受容体シーケンシングを統合し、一部の生検試料では空間トランスクリプトミクスも実施した。結果：RCD1では、複数の上皮内リンパ球（IEL）状態にわたりTCRαβおよびTCRγδの広範なクローン増殖が認められ、従来同定されていた変異保有異常クローンを超えて拡大していた。異なるIEL集団は、適応的持続性、自然免疫様シグナル伝達、代謝適応性、細胞骨格再構築に関する共通プログラムへ収束していた。GZMK発現は、クローン増殖状態と非クローン性の疾患関連状態の双方を特徴づけた。これと並行して、RCD1上皮では成熟吸収細胞状態の喪失と、ストレス関連、免疫相互作用、再生プログラムの拡大が認められた。移行増幅細胞は分化および組織再構築のシグネチャーを獲得し、腸内分泌細胞は増加するとともに、TRPA1、TRPV1、小胞輸送、NEUROD1レギュロン活性を伴う感覚・神経分泌プログラムを発達させた。空間トランスクリプトミクスにより、難治性組織では、再生および腸内分泌関連の上皮プログラムが、免疫系に認識される上皮領域ならびにKLRK1/GZMK発現IELに富むニッチに隣接して局在することが明らかになった。結論：RCD1は、ACDの単純な増幅ではなく、クローン性IELの協調的適応と上皮再構築を特徴とする固有の粘膜状態であり、持続的組織傷害と疾患層別化を理解するための細胞学的枠組みを提供する。
https://doi.org/10.64898/2026.08.30.747985