序論：特発性肺線維症（IPF）は、線維芽細胞機能の異常、細胞外マトリックス（ECM）の再構築、組織修復不全を特徴とする進行性線維性肺疾患である。プロテインキナーゼN2（PKN2）は、IPFにおける努力性肺活量の加速的低下と関連するが、肺線維症における機能的役割は不明である。本研究では、PKN2が線維芽細胞の表現型と組織修復を制御するとの仮説を立てた。方法：非線維性対照者および間質性肺疾患（ILD）患者から得たヒト肺組織、誘発喀痰、初代気道線維芽細胞および肺実質線維芽細胞において、PKN2の発現を評価した。DNAメチル化はIllumina HumanMethylationEPICアレイを用いて解析した。初代ヒト肺線維芽細胞においてsiRNAによりPKN2を枯渇させ、トランスクリプトーム解析、プロテオーム解析および機能解析を用いてPKN2の機能を検討した。ゼブラフィッシュにおいてPKNを薬理学的に阻害した後、組織修復を評価した。結果：PKN2の発現は、ILD肺組織、初代気道線維芽細胞および肺実質線維芽細胞で低下しており、TGF-β1によってさらに抑制された。両線維芽細胞集団のPKN2遺伝子座全体で差次的メチル化が確認された。PKN2枯渇後のトランスクリプトームおよびプロテオームの統合解析により、COL1A1、WNT、VEGF、MMP1の調節異常を含む、ECM、細胞接着、非標準的WNT経路およびVEGF経路の協調的再構築が明らかになった。PKN2の喪失はVEGFおよびMMP-1の分泌を増加させ、線維芽細胞による創傷閉鎖を促進した。PKN阻害は、ゼブラフィッシュの創傷修復過程における上皮組織構築およびコラーゲン線維の配向を変化させた。結論：PKN2の喪失は線維芽細胞のリプログラミングと異常なECM再構築を引き起こし、PKN2が肺線維芽細胞の恒常性および組織修復の重要な制御因子であることを示す。
https://doi.org/10.64898/2026.09.02.748906