全身性アミロイドーシスは、それぞれ異なるアミロイド形成性前駆体タンパク質によって引き起こされるが、細胞外成分、補体系成分、脂質輸送成分、マトリックス再構築成分を共通して含むことが多い。これら反復して出現するタンパク質がアミロイド疾患に共通する保存されたシステムレベルの環境を形成するのか、また、その環境が前駆体および組織の文脈にどの程度依存するのかは未解明である。本研究では、実験的に同定されたアミロイドプロテオームを、ヒトのタンパク質間相互作用グラフおよびGene Ontology由来の意味情報と統合するネットワークフレームワークFibrilNetを開発した。FibrilNetは、固定された一つ抜きモジュール再構築課題および前駆体をシードとする優先順位付け課題において、トポロジーのみに基づく再始動付きランダムウォーク（RWR）と、オントロジーを考慮した意味的RWRとを比較する。ヒトのグラフは17,997個のタンパク質と925,977件の物理的相互作用を含み、相互作用の文脈を表す9次元の意味表現を備える。拡張心臓トランスサイレチンアミロイドーシス（ATTR）では、意味的RWRにより平均逆順位（MRR）が0.00167から0.05015へ、Recall@100が0.0199から0.3377へ上昇し、保留された151標的中132標的で改善が認められた。腎血清アミロイドAアミロイドーシス（AA）および白血球走化性因子2アミロイドーシス（ALECT2）でも、意味情報による有意な改善が観察された。コンパクトなATTR、軽鎖アミロイドーシス（AL）、AA、ALECT2の各モジュールを通じて、APCS、VTN、TIMP3は4疾患に直接共通する中核を形成し、APOEは4モジュール中3モジュールに存在した。組織を考慮したATTR解析では、心臓モジュールと神経モジュールの重複は限定的であった（共有タンパク質19個、Jaccard係数0.0569）。hTTR-A97S末梢神経モデルでは、意味的RWRによって、マッピングされた202タンパク質からなる神経モジュールの再構築が有意に改善し、最も強い証拠は発現低下したプロテオームプログラムに集中していた。TTRをシードとする伝播は意味情報によって改善したものの、絶対的には依然として弱く、前駆体の同一性と分散した下流の分子環境とが区別された。これらの結果は、限定的な保存アミロイド環境が、前駆体、組織、疾患に特異的な構成と共存する多層モデルを支持する。
https://doi.org/10.64898/2026.08.29.747993