背景と目的：TP53（p53）は、生存促進作用、細胞老化、細胞死を含む多様な細胞ストレス応答プログラムを統御する。組織損傷時には、p53は線維化応答を含む傷害に対する局所的な細胞応答を形成するとともに、遠隔臓器の生物学的状態にも影響を及ぼし得る。肝線維化は、代謝機能障害関連脂肪肝炎（MASH）における肝細胞癌（HCC）リスクの主要な促進因子である。また、腎臓、肺、心臓を含む複数の遠隔組織の機能障害を決定する重要な要因でもある。臨床的負担が大きいにもかかわらず、線維化を伴うMASHの分子決定因子と、多臓器線維化との関係についての理解はいまだ不十分である。本研究では、MASH発症過程における肝細胞p53活性およびコレステロールの局所的・全身的影響を検討し、疾患予防への示唆を得る。方法：安定化p53の遺伝学的モデル、コレステロール組成の異なる食餌誘発性MASHモデル、およびin vitro肥満誘発系を用いて、肝疾患発症過程におけるp53活性を検討した。非侵襲的画像診断および組織病理学的解析により、in vivoでp53活性、MASH、多臓器線維化を追跡した。さらに、ヒト多成分肝スフェロイドを用いたin vitro解析、サイトカインアレイ、ならびにヒトMASHのトランスクリプトームおよびプロテオームデータセットの解析を含む相補的手法により、分子駆動因子と患者における関連性を検討した。結果：p53を安定化させるためにMDM2 E3ユビキチンリガーゼ欠損を誘導するマウスモデルを用いた結果、肝細胞におけるMDM2 E3の喪失が進行性の線維性損傷を引き起こし、p53標的遺伝子CDKN1A/p21（p21）の肝細胞での強い発現をもたらすとともに、性特異的に雄マウスの腎臓でp21発現と線維化を誘導することを示した。食餌誘発性MASHでは、コレステロールおよびp53依存的な肝線維化の進展、肝細胞におけるp21の高発現、ならびに雄マウスの腎臓におけるp21発現と線維化の誘導が認められ、これらはMDM2 E3欠損マウスで観察された特徴と類似していた。また、雄のMASHマウスでは肺および心臓にも線維化が認められた。コレステロールを含まない肥満誘発食と肝臓特異的なp53欠失はいずれも、肝線維化ならびに全身的なp21発現および線維化の誘導を軽減した。機序として、p53はin vivoでGDF15を含む細胞老化関連分泌形質（SASP）因子の肝発現を誘導した。ヒト多成分LiverACEスフェロイドモデルでは、脂肪変性ストレス下でGDF15タンパク質量が増加するという一致した傾向が示された。一方、ヒトでは、進行MASHにおける循環GDF15濃度の上昇が、腎障害に関連する循環マーカーであるTNFRSF1AおよびEPHA2の増加と相関した。結論：本研究は、肝臓における過剰なp53活性が性特異的に多臓器線維化を駆動し、雌ではなく雄マウスに影響を及ぼすことを明らかにした。また、コレステロールがin vivoでこの線維化促進環境を形成することを示すとともに、MASHにおける多臓器線維化の高リスク患者を特定し得る循環因子を提示した。
https://doi.org/10.64898/2026.09.02.748892