背景：心筋細胞はストレスに応答し、遺伝子発現の動的変化によって駆動される肥大性増殖を起こす。ヒストンメチル化を含むエピジェネティック機構は、これらの転写プログラムの制御に重要な役割を果たすが、心疾患時にこうした修飾を制御する酵素の大部分は不明である。ヒストンメチル基転移酵素SMYDファミリーは多様な生物学的状況で遺伝子発現を制御するが、哺乳類の心臓におけるSMYD5の機能はこれまで検討されていない。方法：ヒト心不全試料および心肥大マウスモデルにおいてSMYD5の発現を評価した。生体内での機能的役割を明らかにするため、誘導性心筋細胞特異的Smyd5ノックアウトマウスを作製し、分子学的、組織学的、機能的解析によって心臓表現型を評価した。Il-6プロモーターにおけるヒストンH4リジン20トリメチル化（H4K20me3）を調べるため、クロマチン免疫沈降定量PCR（ChIP-qPCR）を実施した。結果：疾患状態にあるヒトおよびマウスの心臓では、SMYD5の発現が変化していた。基礎条件下で心筋細胞特異的にSmyd5を欠失させると、基礎時から心臓の構造的リモデリングと病的ストレスに特徴的な転写シグネチャーが生じた。Smyd5欠損心では、免疫細胞浸潤および心不全を伴うサイトカインストーム様の顕著な炎症活性化が認められた。特に、Smyd5ノックアウトマウスではIl-6発現が100倍に増加し、これに伴ってH4K20me3が全体的に減少した。Il-6プロモーターのChIP-qPCR解析とSMYD5の機能喪失・機能獲得解析の結果は、心筋細胞においてSMYD5がH4K20me3を介してIl-6発現を制御するという直接的なエピジェネティック上の役割を支持した。結論：SMYD5は、正常条件下で心筋細胞の炎症シグナル伝達を抑制する、これまで認識されていなかった心臓恒常性のエピジェネティック制御因子である。Smyd5の喪失はH4K20me3を破綻させ、心筋細胞におけるIl-6の脱抑制を引き起こし、免疫細胞の動員と線維化を特徴とする強力な炎症応答をもたらすとともに、心臓リモデリングと心不全を急速に進行させる。これらの知見は、SMYD5が心筋細胞内在性炎症シグナル伝達の重要な制御因子であることを示し、炎症性心筋症に寄与する新たなクロマチン依存性機構を明らかにする。
https://doi.org/10.64898/2026.09.02.748923