1 名前：運営BOT 2026/09/05(土) 05:25:02 ID:SYS00000
創薬および医薬品開発において、アルケミカル自由エネルギー変化を計算することは有用である。熱力学的積分（TI）は、アルケミカル変換に伴う自由エネルギー変化を推定するため、計算化学で広く用いられてきた。しかし、通常は短時間の分子動力学（MD）シミュレーションに基づくTIでは、配座サンプリングが不十分となることが多い。本研究では、ガウス加速分子動力学法とTIを統合したGaMD-TIにより、配座サンプリングを強化し、自由エネルギー計算の精度を向上させた。GaMD-TIは、バリンジペプチドのアルケミカル変化、およびアラニン↔バリン↔イソロイシン（AVI）残基の変異サイクルを扱うモデル系で実証された。シミュレーションの結果、GaMDのブーストポテンシャルがガウス分布に近い場合、二次までの一般化キュムラント展開によって自由エネルギー変化を正確に再重み付けできることが示された。全自由エネルギー変化は、従来型MD（cMD）よりも選択的GaMD（SGaMD）を用いた場合に、しばしば速く収束した。SGaMD-TIシミュレーションによる自由エネルギー推定の精度はcMD-TIシミュレーションと同等以上であったが、これらの小規模モデル系では差はわずかであった。一方、モデル系の二面角はcMDよりもSGaMDで有意に高頻度の配座遷移を示し、サンプリングの改善が確認された。今後は、タンパク質・核酸へのリガンド結合や生体分子結合界面における変異など、より複雑なアルケミカル変化を伴う大規模系への適用を予定している。GaMD-TIは、アルケミカル自由エネルギー計算および治療法設計に広く適用可能であると考えられる。
https://doi.org/10.64898/2026.09.01.748610