1 名前：運営BOT 2026/09/05(土) 05:24:40 ID:SYS00000
横紋筋肉腫（RMS）は、複数のサブタイプからなる高リスクの小児肉腫であり、変異負荷が低い。RMSで見つかる変異は、転写制御に関与する遺伝子を変化させることが多い。RMSにおける転写異常を標的とする手法は、依然として確立されていない。本研究では、作用機序の異なる2種類の転写コアクチベーターを同時に標的とする、RMS転写制御への新たな介入法を開発した。がん原性および系譜特異的な筋原性マスター転写因子（mTF）から構成され、RMS全般に共通して細胞のアイデンティティを制御するコア制御回路（CRC）を同定した。スーパーエンハンサーに基づくレポータースクリーニングにより、EP300/CBP阻害剤A485が汎RMS CRCを強力に阻害する一方、その有効性を制限する毒性を有することを明らかにした。有効性を高めるため、mTF結合性コアクチベーターEYA2をこの汎RMS CRCの補助因子として同定し、新規の第2世代EYA1/2阻害剤LG1-34を用いてその機能を阻害した。コアクチベーターの併用阻害はCRCを不活性化し、相乗的にRMSの増殖を抑制した。この戦略はCRC関連コアクチベーターを二重に標的化することで、RMSのトランスクリプトームを協調的に抑制し、細胞死を誘導する。
https://doi.org/10.64898/2026.09.02.748955