進行前立腺がんは顕著な細胞・分子的不均一性を示し、系譜可塑性および神経内分泌分化を通じてアンドロゲン受容体（AR）標的療法に対する耐性をしばしば獲得する。前立腺がんに対する免疫療法の有効性は限定的であり、その主因は免疫抑制性の腫瘍微小環境にある。過剰シアル酸化は、免疫細胞上のシアル酸結合免疫グロブリン様レクチン（Siglec）と結合して糖鎖免疫チェックポイントを形成することにより、免疫回避に寄与する。この経路は有望な治療標的であるが、多様な前立腺がん表現型におけるSiglecリガンドの分布、および標準治療であるホルモン療法への応答については、依然として十分に解明されていない。本研究では、高親和性を有する改変シアロ糖鎖結合試薬（HYDRA）を用い、Washington Carcinoma of the Prostate（LuCaP）の患者由来異種移植（PDX）モデル40種を対象として、Siglec-7およびSiglec-9リガンドの包括的な免疫組織化学的プロファイリングを実施した。リガンド発現は、ARの状態および神経内分泌表現型との関連において評価した。アンドロゲン除去が腫瘍糖鎖構成に及ぼす影響を明らかにするため、非去勢マウスと去勢マウスで増殖させた対応するPDX系統間でリガンド発現を比較した。その結果、LuCaPコホート全体にわたり、Siglec-7およびSiglec-9リガンドが広範に、しかし不均一に発現していることが明らかになった。発現量はAR陽性腺がんモデルとAR陰性神経内分泌型モデルで同程度であり、この糖鎖免疫チェックポイントが異なる前立腺がん系譜を超えて維持されることが示された。去勢条件下では、モデル依存的な糖鎖再構築が生じた。一部のPDXモデルでは去勢後にSiglecリガンドの発現が低下し、部分的なAR依存性が示唆された。これに対し、別のモデルではリガンド発現が増加し、治療ストレスに応答した適応的免疫回避と整合していた一方、第3の群では発現がほぼ変化しなかった。以上より、Siglec-7/9糖鎖免疫チェックポイント軸は、前立腺がんの系譜可塑性の全域にわたり広く維持される一方、アンドロゲン除去によって患者特異的に動的再構築を受けることが示された。これらの知見は、シアロ糖鎖–Siglec軸が系譜非依存的な免疫療法標的となることを支持するとともに、腫瘍の脱シアル酸化などSiglec介在性免疫抑制を阻害する戦略は、抗腫瘍免疫を増強するためにアンドロゲン除去療法と併用した場合に最も有効となる可能性を示唆する。
https://doi.org/10.64898/2026.09.02.748828