ヘキソース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ（H6PD）は、小胞体特異的ペントースリン酸経路の最初の2段階を触媒し、その過程で内腔のNADPH量を再生する。その機能はいまだ十分に解明されていない。H6PDは肝臓で特に高発現するため、本研究では肝代謝におけるその役割を評価した。脂質の合成、分解、貯蔵において肝臓が中心的役割を担うことを踏まえ、H6PDが肝脂質代謝に及ぼす影響の検討に焦点を当てた。H6PDノックアウトマウス系統を作製し、肝組織を対象とした液体クロマトグラフィー高分解能質量分析（LC-HRMS）に基づくリピドミクス解析およびプロテオミクス解析によって特性を評価した。リピドミクス解析の結果、H6PDノックアウトマウスでは肝トリグリセリドが全般的に増加し、特に不飽和長鎖トリグリセリドが増加していた。肝切片のナイルレッド染色により、細胞内脂質の蓄積が確認された。H6PD欠損マウスのプロテオミクスデータに対する機能エンリッチメント解析では、これに対応して複数の脂肪酸代謝関連経路が上方制御されていることが示された。さらに、CRISPR/Cas9を用いてH6PDノックアウトAML12細胞株を作製し、脂質染色および代謝への影響を評価する機能アッセイによって特性を解析した。H6PDの喪失は、脂肪酸が引き続き細胞の主要なミトコンドリア燃料であったにもかかわらず、細胞内脂質の蓄積、ミトコンドリアβ酸化の低下、ならびに脂肪毒性に対する感受性の増大をもたらした。最終的に、本研究の結果は、H6PDが肝脂質代謝においてこれまで記載されていなかった役割を担うことを示し、小胞体内のNADPH利用可能性と脂肪酸恒常性との関連を示唆する。
https://doi.org/10.64898/2026.09.01.748570