免疫療法は、メラノーマに対する中核的な治療戦略として台頭している。プログラム細胞死タンパク質1（PD-1）は、宿主の抗腫瘍免疫を抑制する重要な免疫チェックポイント分子であり、PD-1シグナル伝達経路を遮断する治療薬は臨床現場で広く使用されている。しかし、PD-1単独阻害は、大多数の患者において強力な臨床反応を誘導できない。したがって、PD-1阻害の抗腫瘍効果を増強できる併用療法の開発が喫緊の課題となっている。パイロトーシスを制御する膜孔形成エフェクタータンパク質であるガスダーミンD（GSDMD）は、過剰発現すると本来的な抗腫瘍活性を示す。しかし、GSDMDがPD-1阻害と相乗的に作用し、メラノーマに対する治療成績を向上させるか否かは十分に解明されていない。この課題に取り組むため、GSDMDを標的送達するよう設計した弱毒化サルモネラ菌株を作製し、さらに、この遺伝子改変細菌と抗PD-1抗体の併用による抗メラノーマ治療効果を、免疫蛍光染色、フローサイトメトリーおよびその他の解析手法を用いて検討した。生体内実験の結果、併用治療は、GSDMD発現細菌または抗PD-1抗体のいずれかによる単独治療と比較して、担がんマウスにおけるメラノーマの進行を著しく抑制した。作用機序として、併用治療は腫瘍内におけるGSDMDおよびアポトーシス促進タンパク質BAXの発現を増加させる一方、PD-1の発現を低下させた。さらに、GSDMDと抗PD-1の併用は、末梢血および脾臓組織の双方におけるCD4⁺およびCD8⁺Tリンパ球の割合を有意に増加させ、これら2種類のT細胞サブセットによる強力な腫瘍浸潤を促進した。リン酸緩衝生理食塩水（PBS）群およびスクランブル対照群と比較して、併用療法はM1型腫瘍随伴マクロファージ（TAM）の腫瘍浸潤を促進し、TAMを免疫抑制性のM2表現型から再分極させた。これと一致して、併用介入後には炎症性サイトカインであるTNF-αおよびIFN-γの血清濃度が著しく上昇した。以上より、本研究は、GSDMDを担持する弱毒化サルモネラが抗PD-1抗体と相乗的に作用し、全身および腫瘍内の抗腫瘍免疫応答を増幅することで、メラノーマ担がんマウスに強力な抗腫瘍効果をもたらすことを実証した。この知見は、メラノーマに対する新たな併用治療戦略の前臨床的根拠を提供する。
https://doi.org/10.64898/2026.09.02.748795