ゲノムスケール代謝モデルは、個々の細胞が資源をどのように配分し、環境に応答するかを予測できるが、単一細胞の代謝を多細胞系の空間的構成と結び付ける枠組みはほとんど存在しない。本研究では、ゲノムスケール動的フラックスバランス解析を格子に依存しない多細胞シミュレーションと連成させた、PhysiCellエージェントベース・フレームワークの拡張であるPhysiCelldFBAを導入する。シミュレーション内の各細胞は固有の代謝モデルを持つため、局所的な環境条件が代謝を形成する一方、代謝活動は周囲の環境、細胞挙動、空間的構成へフィードバックする。まず、閉鎖された大腸菌系においてグルコース消費量、CO2産生量、バイオマス蓄積量の物質収支が維持され、シミュレーションによるバイオマスが解析的予測と1％以内で一致することを示し、この連成を検証する。次に、微生物系および哺乳類系において、この連成から代謝表現型がどのように創発するかを示す。空間的な栄養勾配は、増殖する大腸菌コロニーに代謝の層状化と酢酸のクロスフィーディングをもたらす。拡散律速の代謝は、腫瘍様組織において広範な代謝物にわたり、増殖域、低酸素域、壊死域を形成する。生物種ごとに異なる代謝ネットワークは、2種コンソーシアムにおける共栄養的クロスフィーディングと空間的ニッチ形成を生じさせる。また、代謝状態はエネルギー利用可能性を細胞運動と増殖の間の遷移に結び付ける。これらの例を通じて、代謝の層状化、クロスフィーディング、表現型適応は、明示的に規定されるのではなく、局所的な代謝最適化と環境フィードバックから創発する。したがって、PhysiCelldFBAは、単一細胞解像度でゲノムスケール代謝をシミュレーションし、細胞内代謝状態を細胞挙動および複数スケールにまたがる創発的構成と結び付けるための汎用的枠組みを提供する。
https://doi.org/10.64898/2026.09.02.748294