慢性腎臓病（CKD）は、代謝機能障害、ミトコンドリア機能不全、酸化ストレス、慢性炎症を特徴とし、最終的に不可逆的な腎障害へ至る進行性疾患である。CKDの病態生理に対する理解は進展しているものの、相互に関連するこれらの分子過程を標的とする有効な治療法は依然として限られている。本研究では、CKDに関連する分子変化を調査し、DVA治療の治療効果を評価するため、データ非依存的取得（DIA）に基づく包括的プロテオーム解析を実施した。疾患対照群および健常対照群に加え、3つの治療条件（DVA、KY、DVA＋KY）を設定したCKDモデルを用いて、プロテオーム全体の変化を定量し、統計的フィルタリング（変化倍率2以上、p値0.05以下）に続いてK平均法クラスタリング（k＝10）を適用した。異なるタンパク質クラスターから、DVA治療による双方向の調節が明らかになった。特に、クラスター1はCKDで発現が低下するものの、DVA投与後に有意に回復したタンパク質から構成され、クラスター2にはCKDで増加し、DVAにより抑制されたタンパク質が含まれていた。経路濃縮解析およびネットワーク解析の結果、クラスター1のタンパク質は主としてミトコンドリア機能、酸化的リン酸化、代謝過程に関連していた一方、クラスター2のタンパク質は免疫シグナル伝達、酸化ストレス、細胞骨格再構築、プロテオスタシス経路に多く認められた。分子レベルでは、DVA治療により、電子伝達系の構成要素（COX5A、NDUFS5、SDHBなど）や酸化還元恒常性に関与するタンパク質を含む主要なミトコンドリア・代謝調節因子が回復し、細胞の生体エネルギー機能の回復が示された。同時に、DVAは炎症性メディエーター（STAT2、IFI47、GBP2）、酸化ストレス関連タンパク質（CYBB、PRDX5）、ならびに腎障害に関連する細胞骨格調節因子（ARHGEF12、FMNL2）を抑制した。ネットワーク解析およびReactome解析からも、個別のタンパク質変化ではなく、相互に連結した生物学的システムが協調的に調節されることが確認された。総じて、本研究の知見は、DVAが不可欠なミトコンドリア経路および代謝経路を回復させると同時に、炎症、酸化ストレス、細胞骨格調節異常を抑制するという二重の治療効果を発揮することを示している。このシステムレベルのプロテオーム再プログラム化は、DVAがCKDへの介入における有望な候補であることを示すとともに、疾患進行および治療標的化の機序に関する知見を提供する。
https://doi.org/10.64898/2026.09.02.748845