NKG2D（ヒトではKLRK1、マウスではKlrk1によりコードされる）は、細胞傷害性リンパ球に発現する活性化受容体である。ヒトでは、NKG2Dシグナル伝達は転写後に制御される。活性化T細胞はKLRK1のイントロン4を保持し、受容体シグナル伝達を制限する短縮型のドミナントネガティブアイソフォームNKG2D-TRを生成する。NKG2D標的治療の主要な前臨床モデルであるマウスに、これと同様の制御機構が存在するかは不明である。本研究では、T細胞分化、移植片対宿主病、ならびに急性および慢性LCMV感染を対象とする、計50試料からなる4つのマウスRNA-seqデータセットを用い、イントロン保持型アイソフォームKlrk1-203を検討した。この転写産物は標準的な開始コドンを保持する一方、予測終止コドンは最後のエクソン間接合部より下流の終末エクソン内に位置しており、ナンセンス変異依存mRNA分解を回避する可能性が示唆された。翻訳される場合、Klrk1-203は細胞質ドメインと膜貫通ドメインを保持するが、リガンド結合細胞外ドメインの大部分を欠く短縮型産物をコードすると予測された。この予測構造はヒトNKG2D-TRに類似するが、マウスの産物には保持されたイントロンによりコードされる短いC末端配列が含まれる。Klrk1-203は、刺激を受けていないナイーブT細胞および初期エフェクターT細胞では検出限界未満であったが、分化したエフェクター集団およびメモリー集団では誘導され、あるエフェクターメモリー試料ではKlrk1転写産物全体の約5分の1に達した。リードレベルの解析でも、分化に伴うイントロン4保持の増加が独立に示された。しかし、ショートリードシーケンシングではKlrk1-203と同時にイントロンを保持するKlrk1-204転写産物を完全には区別できないため、アイソフォーム特異的な存在量はモデルに基づく定量に依存する。独立したコード能予測アルゴリズムはKlrk1-203を非コード性と分類し、構造予測に対する重要な反証を提示した。以上の知見から、Klrk1-203は、ナンセンス変異依存mRNA分解に耐性を持ち、分化に関連してマウスNKG2Dを制御する候補因子であり、実験的検証を要するヒトNKG2D-TRの潜在的対応物であることが示された。
https://doi.org/10.64898/2026.08.21.746301