外傷性脳損傷（TBI）は、慢性外傷性脳症（CTE）やアルツハイマー病（AD）のリスク上昇など、長期的な影響をもたらす。これらの認知症は最終的にタウオパチーとして発現するが、外傷後発作を含む急性神経機能障害から始まる可能性がある。注目すべき知見は、こうした前駆期の発作が、その後の認知症発症を抑制するための有望な標的であることを示唆しており、活動電位の閾値を上昇させる抗てんかん薬（AED）が後のタウオパチーを軽減することも実際に示されている［1, 2］。本研究では、中枢神経系にTau-GFP融合タンパク質を発現するゼブラフィッシュ仔魚モデルを用い、TBI直後に投与したAEDおよびシナプス伝達を調節するその他の化合物が、その後のCTE様タウ凝集と神経変性を急性的に阻止する予防薬としても作用し得るかを検証した。レベチラセタム（LEV）は、シナプス小胞放出を調節するAEDである。TBI直後のLEV投与は、ゼブラフィッシュ仔魚TBIモデルにおいて、TBI誘発性タウ凝集（IC50＝3.168×10^-3 mM）および細胞死を消失させた。次に、代謝型グルタミン酸受容体2（mGluR2）を標的とする多剤併用療法を検討した。これは、JNJ-42153605などのmGluR2正のアロステリック調節因子（PAM）が、マウスモデルにおける一部の難治性発作を軽減するLEVの作用を改善し得ることが以前に示されているためである。JNJ-42153605は、それ自体でTBI誘発性タウ凝集を阻止する効果を示した（IC50＝8.691×10^-5 mM）。さらに、単独では効果を示さない用量のJNJ-42153605（10^-5 mM）は、LEVの予防作用の有効性を大幅に、約16倍向上させた。したがって、少なくとも本前臨床動物モデルでは、TBI直後に短時間投与したLEVとJNJ-42153605の併用は、TBIによる神経外傷後に生じるタウ凝集および神経変性に対処する強力な多剤併用療法となる。これらの結果は、より長い疾患経過と、より標準的なタウ病理マーカーを備えた哺乳類TBIモデルでの検証を含む、さらなる研究の必要性を示す。
https://doi.org/10.64898/2026.06.20.733541