構造データからタンパク質間相互作用（PPI）の親和性を予測することは、依然として困難である。結合ファネル理論は天然複合体の形成を説明するが、ファネル底部の地形と、それが親和性に及ぼす影響はしばしば見過ごされている。厳密に制御された2つのナノボディ–抗原データセットをモデル系として用い、PPIが静的および動的な結合パラダイムの双方において成立し得ることを示す。これら2系列のナノボディは、それぞれの抗原に対してほぼ同一の結合姿勢を取る一方、多様な親和性を示し、各系列は異なるパラダイムを表す。すなわち、共結晶構造のRosettaスコアリングだけで親和性を順位付けできる静的パラダイムと、分子動力学法でサンプリングしたアンサンブルを用いなければ親和性を順位付けできない動的パラダイムである。両パラダイムは界面動力学において異なる。動的系列では、結合相手間の相対運動（ΔRMSF）が温度感受性を示し、298 Kで親和性との相関が最適となる。静的系列では、ΔRMSFは小さく、温度に依存しない。局所フラストレーション解析により、界面動力学と地形トポロジーを結ぶ機構的な橋渡しが確立される。動的界面では熱的サンプリングに伴ってフラストレーションが増大し、機能的に重要なミクロ状態のサンプリングが促進される一方、静的界面では温度間でフラストレーションの変化がほとんど見られない。温度依存的なフラストレーション差はΔRMSFの感受性と対応しており、局所フラストレーションが界面動力学の決定因子であることを裏付ける。さらに、静的界面は典型的なホットスポット残基の密度が高いことを特徴とする一方、動的界面は界面の凹凸を利用して親和性を調節する。以上の結果は、保存された結合様式が異なるエネルギー地形をコードし得ることを示すとともに、正確な親和性予測にアンサンブルベースのサンプリングが必要となる場合を判定するための実用的な枠組みを提供する。
https://doi.org/10.64898/2026.03.29.715155