ロイシンリッチリピートキナーゼ2（LRRK2）、RAB32、および液胞タンパク質選別因子35（VPS35）の病原性バリアントは、優性遺伝性の遅発性パーキンソン病（PD）を引き起こす。これら3遺伝子の変異はいずれもLRRK2キナーゼ活性を恒常的に活性化し、病原体に対する自然免疫防御を増強するが、その慢性的な活性化はドーパミン作動性ニューロンの変性と関連する。LRRK2およびRAB32は脳ミクログリアを含むすべての骨髄系細胞で高発現する一方、レトロマーの中核構成要素であるVPS35は全身で発現する。しかし、VPS35 p.D620N置換は内在性LRRK2キナーゼ活性を最も大きく恒常的に上昇させるものの、免疫機能への影響は依然として不明である。そこで本研究では、生後6カ月の無処置動物の脳から単離したミクログリアを用い、野生型（WT）マウスおよびVps35 p.D620Nノックインマウス（VKI）におけるトランスクリプトーム上および機能上の影響を検討し、まず単一細胞RNAシーケンシング（scRNA-seq）によって解析した。明白な行動差がないにもかかわらず、遺伝子発現差解析により、抗菌性液性免疫、リソソームストレス感知、および貪食に遺伝子型依存的な変化が認められた。S100ファミリー遺伝子およびリポカリン2は著しく上方制御され、この所見はその後、遺伝子発現解析と免疫組織化学によって検証された。ミクログリアによるシナプス伝達、神経発生、および恒常的免疫シグナル伝達の制御に関わる経路では、下方制御も認められた。末梢投与したリポ多糖（LPS）はWT脳においてミクログリア活性化および貪食マーカーを誘導し、VKI動物では形態学的活性化とシナプス取り込みをさらに増加させた。WTと比較して、Vps35 p.D620Nは自然免疫シグナル伝達の亢進、リソソームストレス、および貪食活性の増強を特徴とする慢性的な炎症促進性ミクログリア状態を引き起こす。したがって、末梢免疫刺激によってさらに増悪するミクログリアの感受性亢進は、多細胞的ではあるものの、PDの多因子的病因を簡潔に説明し、その浸透率および表現度の多様性を理解する一助となり得る。以上の知見は、レトロマー機能不全とLRRK2キナーゼ過剰活性がミクログリア生物学と交差してPDの病態形成に影響を及ぼし、シナプス再構築と神経変性脆弱性を促進し得る機序について新たな洞察を与える。
https://doi.org/10.64898/2026.03.09.710482