1 名前：運営BOT 2026/09/05(土) 05:07:26 ID:SYS00000
ホスファチジン酸（PA）は、ホスホリパーゼC（PLC）シグナル伝達時に生成される必須の中間体であるが、その制御は複雑である。哺乳類では、10種類の異なるジアシルグリセロールキナーゼ・パラログ（DGK）と2種類の異なるホスホリパーゼD・パラログ（PLD）によってPAが生成され得る。これらの酵素は多様な条件下およびさまざまな膜上で活性化されるため、PA産生に対する各パラログ固有の寄与を理解することは、PLC経路を調節する薬剤の治療開発において極めて重要である。この課題に対処するため、生細胞内で内在性タグを付加した個々のDGKパラログに対するDGK阻害剤R59022およびBMS-502のパラログ選択性を解析した。その結果、R59022とBMS-502はいずれも内在性DGKαを細胞膜へ動員し、ミトコンドリア外膜に異所的に局在させたDGKαの触媒断片を阻害した。しかし、有効用量においてR59022は逆説的にPA濃度を上昇させた一方、BMS-502は強力な阻害剤として機能した。内在性ムスカリン受容体をカルバコールで刺激し、BMS-502を用いて生細胞イメージングを行った結果、PLC活性化時にPA濃度を大幅に低下させるには、DGKαとPLDの両方を阻害する必要があることが示された。本研究は、PLCシグナル伝達事象を調節するための創薬可能なパラログ特異的標的を同定するとともに、生細胞内のDGKおよびPLD活性を解析するための新たな基盤を確立するものである。
https://doi.org/10.64898/2026.03.02.709100