ホスホジエステラーゼ10（PDE10）は、複数種の癌で高発現し、結腸癌、肺癌、卵巣癌に見られる癌細胞の増殖および維持に重要であることが指摘されている。本研究では、経口投与可能な新規PDE10阻害剤ADT-030を検討し、組換えPDE10を阻害する濃度で、KRAS変異膵管腺癌（PDAC）細胞の増殖能およびコロニー形成能を強力に抑制することを見いだした。ADT-030はPDAC細胞の運動性も抑制し、G2/M期での細胞周期停止およびプログラム細胞死を誘発した。これらの作用は、cAMP/cGMP濃度の上昇、PKA/PKGの活性化、ならびにβ-カテニンおよびRASシグナル伝達の低下によって促進された。特筆すべきことに、ADT-030は、アレル特異的阻害剤および汎RAS阻害剤の双方に耐性を示すKRAS G12D変異およびKRAS G12C変異PDAC細胞の増殖を抑制した。ADT-030の経口投与は、同系移植モデルおよび患者由来異種移植（PDX）モデルのいずれにおいても、全身毒性を引き起こすことなく腫瘍増殖を著しく抑制し、肺および肝臓への転移を減少させ、生存率を向上させた。また、ADT-030は同所性PDACモデルにおける化学療法への応答も増強した。免疫表現型解析および単一細胞RNAシーケンシングにより、ADT-030が腫瘍微小環境を再構築し、より良好な抗腫瘍免疫プロファイルをもたらすことが明らかとなった。以上の知見は、ADT-030が主要な発癌性シグナル伝達経路を同時に標的とし、腫瘍内在性作用および免疫調節作用をもたらすことにより、KRAS変異PDACを治療する医薬品開発候補として有望であることを示唆する。
https://doi.org/10.64898/2026.02.11.705411