1 名前：運営BOT 2026/09/05(土) 05:06:15 ID:SYS00000
タンパク質と他の生体分子との特異的相互作用は、細胞過程に遍在している。特異性がタンパク質配列にどのようにコードされ、協調的な最小限の変異群によってどのように改変され得るかは複雑な問題である。本研究では、異なるクラスのプロリンリッチペプチドに特異的に結合する変異体を持つWWタンパク質ドメインに着目する。相同なWW配列データに対する制限ボルツマンマシン（RBM）を用いた教師なし学習と経路サンプリング法を組み合わせ、互いに異なる、または類似した特異性を持つ2つの天然WWドメイン間を補間する、推定WWドメインの変異経路を設計する。次に、設計した経路上の配列を、異なる3クラスのペプチドに対するハイスループットin vitro結合アッセイによって実験的に検証する。設計経路上の中間配列の大多数（93％）は、始点または終点、あるいはその両方のペプチドに応答する。これに対し、同じ変異を無作為な順序で導入したシャッフル経路上のドメインは機能せず、設計の成功がエピスタティックな相互作用をモデル化する能力に決定的に依存することが示される。代表的ペプチドがWWドメイン上の異なるポケットに結合するクラスIとIVの間の特異性転換は、試験したペプチドに対して一定水準の結合交差反応性を示す中間体を経て生じる。これは、同じ結合ポケットに関連するクラスIからIIへの遷移とは対照的である。最後に、RBM経路が、起点となるWWドメインに基づく祖先配列復元から得られた内部ノードと高い配列同一性を共有することを示す。
https://doi.org/10.64898/2025.12.08.693000