薬物使用の再発は、物質使用障害（SUD）の治療において依然として課題である。SUDのげっ歯類モデルでは、側坐核（NAc）の中型有棘ニューロンに存在するCa2+透過性AMPA受容体（CP-AMPAR）が、一部の薬物条件付け訓練後の長期離脱を経て、手がかりと薬物の記憶を増強する。これらの受容体を阻害または除去すると、薬物探索行動は減弱する。しかし、薬物使用に関連するどのような文脈変数がCP-AMPARの発現を制御するのか、またこれらの受容体が信頼性の高い依存症関連バイオマーカーに期待される長期持続性を示すのかは、依然として不明である。本研究では、マウスにおける3種類のフェンタニル条件付け環境、すなわち条件付け場所嗜好性（CPP）、オープンフィールド（OF）、ホームケージ（HC）を比較した。HC条件とは対照的に、薬物投与後に未知の文脈へ曝露されたCPP群とOF群の双方において、NAcシェルへのシナプス性CP-AMPARの動員が認められた。CPP訓練とOF訓練は同程度のCP-AMPAR発現増加をもたらした一方、CPPマウスではフェンタニル探索行動が増強し、OFマウスでは自発運動感作が認められた。100日を超える離脱後には、文脈への再曝露のみではCP-AMPARの発現もフェンタニル探索行動も検出されなかった。しかし、フェンタニルへの再曝露はCP-AMPARの動員を伴わずに薬物探索行動を再発させ、CP-AMPARは薬物投与から数時間後になって初めて再出現した。これらの知見は、文脈の未知性が薬物条件付け後のCP-AMPAR動員を促進することを示し、これらの受容体が離脱中に連続して生じるシナプス適応において、一過性に再発を制御することを示唆する。したがって、オピオイド治療中に文脈的新奇性への馴化を促すこと、またはそれを回避することは、こうした不適応な可塑性機構の動員を抑え、再発リスクを低減するための、従来見過ごされてきた戦略となり得る。
https://doi.org/10.1101/2025.11.24.690243