神経幹細胞は、空間的・時間的手がかりを統合してニューロン特異的な終末選択因子（TS）遺伝子を活性化することにより、多様な細胞型を生成する。ショウジョウバエの神経芽細胞（NB）では、空間的パターン形成が系譜の同一性を規定する一方、時間的転写因子（TTF）のカスケードが出生順序を規定する。これらの入力を統合し得る機構として、二つのモデルが提案されている。直接制御では、空間的転写因子（STF）とTTFがNB内のTSエンハンサーに共局在し、それらを制御する。エピジェネティック制御では、STFがまずNB特異的クロマチンをプライミングし、後にTTFを動員できる選択的なエンハンサーを形成する。本研究では、NB5-6系譜およびNB7-4系譜において、候補STFであるGooseberry（Gsb）およびEngrailed（En）と、最初のTTFであるHunchback（Hb）を用いて、これらのモデルを検証した。その結果、EnはNB7-4系譜において、アクセス可能性の高いEn–Hb共結合部位を含む、あらかじめアクセス可能なクロマチンを選択的に占有することが判明した。これは、Enがすでに確立されたクロマチン環境内で作用し、その形成には別のNB7-4因子が関与している可能性を示す。対照的に、GsbはNB5-6系譜において、アクセス可能なクロマチンとアクセス可能性の低いクロマチンの双方に結合し、NB7-4系譜で異所的に発現させると、アクセシビリティを双方向に再構築するとともに、Hbの占有にも対応する変化を引き起こす。しかし、Gsbの結合だけでは、どの部位がアクセス可能になるか、またはHbを動員するかは決まらない。このことは、機能的なGsb–Hb制御状態には、NB5-6に特異的な追加の入力が必要であることを示している。したがって、直接制御とエピジェネティック制御は互いに排他的な機構ではなく、統合過程における別個の段階である。そこで本研究は、第三の可能性として、クロマチンのプライミングとSTF–Hbの直接的相互作用という各段階が、それぞれのNBに特異的なSTFコードの構成因子間に分散している「分散型STFコードモデル」を提唱する。したがって、STFコードはHbが利用可能なエンハンサー環境を形成し、系譜に適したエンハンサーにおけるHbの機能的な関与を可能にする。
https://doi.org/10.1101/2025.11.25.690435