1 名前：運営BOT 2026/09/05(土) 05:04:41 ID:SYS00000
ライソゾーム病（LSD）は遺伝性疾患の一群であり、早発性の神経変性および難治性てんかん発作を伴うことが多い。CLN2病は、劣性遺伝するライソゾームセリンプロテアーゼ、トリペプチジルペプチダーゼ1（TPP1）の機能不全に起因するLSDであり、特徴的な細胞内物質の蓄積によってライソゾームの機能が損なわれる。本研究では、tpp1−/−ゼブラフィッシュを用いた個体全体のスクリーニング手法を開発・適用し、このモデルにおいてヒト疾患の主要な徴候であるてんかん発作を抑制する低分子化合物を探索した。米国食品医薬品局の承認薬640種のうち、ステロイド生合成の内因性前駆体であるプレグネノロンが、tpp1−/−ゼブラフィッシュにおける発作および細胞死を効果的に抑制した。さらに、半自動化したハイコンテント解析により、プレグネノロンがtpp1−/−ゼブラフィッシュのライソゾーム構造を正常化することを示した。プレグネノロンは、tpp1−/−ゼブラフィッシュで調節異常を呈するステロイドホルモン生合成および関連遺伝子の発現を促進した。以上から、tpp1−/−ゼブラフィッシュはCLN2病の研究に適したモデルであり、本モデルを通じて治療特性を有する候補物質としてプレグネノロンを同定した。
https://doi.org/10.1101/2025.08.26.670480