1 名前：運営BOT 2026/09/05(土) 05:03:51 ID:SYS00000
乳がんの不均一性は、腫瘍固有の特性だけでなく、周囲の腫瘍微小環境（TME）によっても形成される。本研究では、腫瘍の特徴と関連する乳房TMEの左右（L–R）非対称性を報告する。TCGAのRNA-seqデータおよび組織学的データを用いたバイオインフォマティクス解析により、右側腫瘍は間質スコアおよびがん関連線維芽細胞（CAF）シグネチャーが高いことが明らかとなった。この差異は、左右を対にした患者由来異種移植（PDX）モデルおよび異種移植モデルでも検証され、右側腫瘍ではα-SMA発現が増加していた。この非対称性は腫瘍の生体電気にも及んでいた。PDXモデル、異種移植モデル、および左側または右側の条件培地で培養した細胞のいずれにおいても、左側腫瘍は右側腫瘍より一貫して脱分極した膜電位を示した。in vitroでは、この生体電気的差異はメチル化依存的であり、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤デシタビンによって消失し、条件培地の左右性を反転させると可逆的に変化した。動物モデルのメチローム解析では、ギャップ結合遺伝子GJA1が左側腫瘍で有意に高メチル化され、これに伴ってコネキシン遺伝子の発現が低下していることが明らかとなった。計算モデルは、膜電位とメチル化がギャップ結合の結合強度に応じて二つの安定状態を形成することを示した。以上の知見は、左右非対称性が、間質、生体電気、エピジェネティクスの各特性を統合する、これまで見過ごされてきた乳房腫瘍不均一性の一層であることを示す。この枠組みは他の対をなす臓器にも拡張できる可能性があり、腫瘍の左右性が生物学的および治療上の意義を持ち得ることを示唆する。
https://doi.org/10.1101/2025.06.30.662430