神経細胞の発生は一方向の経路をたどり、多能性幹細胞から高度に分化した多様なニューロンおよびグリア細胞型へと進行する。この経路上の中間前駆細胞は十分に特徴づけられているものの、その流れの方向性を決定する機構は依然として明らかになっていない。本研究では、ニューロン分化の進行を方向づける遺伝子制御ネットワークを同定した。これまでに、エピジェネティック抑制因子EHMT1の欠失が早期のニューロン分化を引き起こし、これがmiRNA発現の上昇およびニューロン遺伝子抑制因子RESTの阻害と相関することが示されている。本研究では、インシリコ解析と複数のmiRNAの標的抑制を組み合わせ、この遺伝子制御経路が予想外に複雑であることを明らかにした。miR26a、miR140、miR142、miR153の4種のmiRNAが協調してmRNAレベルでRESTを阻害することを同定した。負のフィードバックループ（FBL）においてRESTにより転写抑制されるmiR9aやmiR124など、多くのREST抑制性miRNAとは対照的に、miR26a、miR140、miR142はRESTの標的ではない。これによりフィードフォワードループ（FFL）が形成され、発生中の細胞はREST高発現の非ニューロン状態からREST低発現のニューロン状態へと切り替わるが、逆方向への切り替えは生じない。miR26a、miR140、miR142、miR153は collectively にニューロン分化に必要であり、合成miRNAミミックの導入のみで下流のmiR-9およびmiR-124の発現を増加させるのに十分であることを示した。最後に、神経発達障害（NDD）であるクレーフストラ症候群（KS）はEHMT1の欠失によって引き起こされることから、上述の分子機構がヒト脳の発生に重要な役割を果たす可能性がある。
https://doi.org/10.1101/2023.10.16.562489