機能性アミロイドを含むアミロイドの形成は、ますます多くのタンパク質で観察されているが、この構造転移を制御する分子機構はいまだ十分に解明されていない。本研究では、2つのシステイン残基を含むゼブラフィッシュ（Danio rerio）由来キナーゼ阻害タンパク質P18（drP18）が、可逆的なアミロイド形成を厳密に支配する複雑かつ階層的な酸化還元スイッチを備えることを報告する。システイン50（C50）が制御残基として機能することを同定した。酸化に伴い、C50は実行役システイン128（C128）と分子内ジスルフィド結合を形成し、その働きを阻害する。C50はS-グルタチオン化され得るが、その場合、酸化を受けるとC128が分子間ジスルフィド結合を形成し、アミロイド線維への急速な転移を引き起こす。したがって、C50のS-グルタチオン化はdrP18のアミロイド形成を可能にし、その帰結は酸化剤に依存する。ジアミド、過酸化水素、ペルオキシモノ炭酸、次亜チオシアン酸は、それぞれ異なる速度論および形態を示すアミロイド集合を引き起こす。これらのアミロイドは完全に可逆的であり、ジスルフィド結合の還元によって脱集合する。単量体drP18はCDK4を介した網膜芽細胞腫タンパク質のリン酸化を阻害する一方、アミロイド構造への転換によってこの阻害能は失われ、還元により構造と機能の双方が回復する。ゼブラフィッシュ胚におけるdrP18の発現は、生体内でコンゴーレッド陽性かつ酸化依存的な凝集体を生じさせる。以上の知見は、制御システインが実行役システインを制御して可逆的かつ機能的なアミロイド形成を誘導することを示し、タンパク質がアミロイド集合を制御する精巧な機構を内在的にコードし得ることを明らかにする。
https://doi.org/10.64898/2026.08.30.748053