嫌気性菌を減少させる抗菌薬への曝露は、大型B細胞リンパ腫に対するCD19 CAR T細胞療法後の無増悪生存期間不良と関連するが、腸内細菌叢異常をCAR T細胞製剤へ結び付ける細胞機序と、その刷り込みが可逆的かどうかは未解明であった。独立した2つのCAR T療法候補患者コホートにおいて、CAR T療法適格性評価時の便中吉草酸濃度の低値は、食物繊維発酵性共生菌の減少ならびに炭水化物発酵、短鎖脂肪酸生合成、アミノ酸代謝の各経路の喪失を特徴とする、複数代謝物欠乏型の腸内細菌叢異常状態を同定した。42例のリンパ腫患者から得た単一細胞RNAシーケンシングデータを、ピペラシリン・タゾバクタム／イミペネム／メロペネム（PIM）への曝露別に再解析した結果、PIM曝露群のCAR T細胞製剤はCD4優位であり、AP-1／最初期遺伝子（IEG）および細胞活性化シグネチャーが有意に上昇していた。これらは併せて無増悪生存期間不良を予測した。CAR T細胞を吉草酸で生体外処理すると、酪酸またはプロピオン酸とは異なるクロマチンおよび転写因子プログラムが形成され、KLF、SP、EGRファミリーの関与、KLF4プロモーターの開放、AP-1／IEGおよびMHCクラスII転写産物の広範な誘導を特徴とした。一方、酪酸は、TBX21、EOMES、NF-κBの増加とKLF2プロモーターの閉鎖を伴う、より広範なクロマチン再構築を引き起こし、プロピオン酸は、ミトコンドリア含量の低い状態への選択的な移行を伴うNFY中心のプログラムを誘導した。非標的メタボロミクスにより、CAR T細胞による吉草酸の取り込みとミトコンドリアでのβ酸化が確認された。また、A20リンパ腫を担持しメロペネムを投与したマウスに吉草酸ナトリウムを食餌補充すると、CAR T細胞単独投与と比較して腫瘍量が有意に減少し、生存期間が延長した。以上の知見は、便中吉草酸が腸内細菌叢異常によって刷り込まれたCAR T細胞機能不全を示す臨床利用可能なバイオマーカーであることを明らかにするとともに、腸内細菌叢が攪乱された患者におけるCAR T細胞の抗腫瘍機能を改善する、臨床応用可能な戦略として、生体外処理または食餌による吉草酸補充を支持するものである。
https://doi.org/10.64898/2026.09.01.748711