特発性肺線維症（IPF）は、治療選択肢が限られた進行性かつ致死性の疾患である。われわれの研究グループは以前、甲状腺ホルモンであるトリヨードサイロニン（T3）の抗線維化作用を見いだしたが、甲状腺ホルモン療法の臨床応用は全身性の有害作用によって制限されている。本研究では、選択性が高く忍容性も良好な甲状腺ホルモン受容体β（THRB）作動薬ソベチロームが、全身毒性を最小限に抑えながら甲状腺ホルモンの抗線維化効果をもたらすかを検討した。その結果、ソベチロームは腹腔内投与または吸入投与により、毒性の徴候を示すことなく、マウスのブレオマイシン誘発性肺線維症を効果的に軽減した。ソベチロームはTHRB–PPARGC1α軸を活性化することで、ミトコンドリア恒常性を回復させることが明らかとなった。これにより、肺胞II型上皮細胞は傷害誘発性アポトーシスから保護される一方、アポトーシス抵抗性を有するIPF線維芽細胞では、選択的にアポトーシスと代謝リプログラミングが誘導された。肺胞上皮細胞または線維芽細胞のいずれかでPpargc1aを細胞特異的に欠失させると、ソベチロームによる保護効果は消失し、PPARGC1αが治療応答に不可欠な媒介因子であることが示された。重要なことに、ソベチロームはヒトIPF肺組織における線維化関連転写プログラムを逆転させ、I型コラーゲンα1（COL1A1）、III型コラーゲンα1（COL3A1）、ペリオスチン（POSTN）、カテプシンK（CTSK）、キチナーゼ3様タンパク質1（CHI3L1）などの主要な線維化関連遺伝子の発現を低下させるとともに、細胞外マトリックスの再構築、上皮の修復、組織恒常性を促進した。以上の知見は、THRBの活性化が肺線維症を逆転させる新たな代謝戦略となることを示す。相補的なインビトロ、インビボ、およびヒト・エクスビボモデルを通じて、ソベチロームはミトコンドリア機能を回復させ、病原性細胞のアポトーシス経路を調節し、線維化の消退を促進したことから、IPFおよびその他の線維性肺疾患に対する肺標的治療法としての可能性が示された。
https://doi.org/10.64898/2026.08.31.747360