1 名前：運営BOT 2026/09/04(金) 05:36:37 ID:SYS00000
テモゾロミド（TMZ）は第一選択のアルキル化化学療法剤であるが、RNA修飾および全体的な翻訳動態に及ぼす直接的影響については、いまだ十分に解明されていない。本研究では、TMZが広範なRNAアルキル化を誘発し、深刻な翻訳障害を引き起こすことを示す。TMZはin vitroで一本鎖mRNAに異常なメチル基を直接付加し、翻訳効率を低下させる物理的損傷を生じさせる。膠芽腫細胞では、TMZへの急性曝露によって細胞内RNA上にm7Gが急速かつ広範に蓄積し、全体的なタンパク質合成が著しく減弱する。ナノポア直接RNAシーケンシングにより、TMZ誘発損傷に関連するグアニン特異的なエラーシグネチャーと配列文脈選好性が同定された。定量的な酵母スパイクイン・リボソームプロファイリング法を用いて、この翻訳抑制を転写産物レベルでマッピングし、翻訳効率が全体的に低下することを明らかにした。この広範な抑制は、細胞増殖に不可欠な高度に相互連結したネットワーク、特に染色体構成に関わるネットワークを不均衡に標的とする。この翻訳抑制の程度は、転写産物のコード領域におけるグアニン密度、安定性、および翻訳開始速度によって規定されることを示す。以上の知見は、TMZ誘発性アルキル化が、安定で翻訳量が多く、グアニンに富む転写産物を標的とすることを示唆する。これは、異常なRNAメチル化とそれに続く翻訳停止が、テモゾロミドの細胞毒性をもたらす潜在的機序であることを示す。
https://doi.org/10.64898/2026.09.01.748722